郭寧，秦合偉，李彥杰，牛雨晴，宋雪梅

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南省中醫院，河南中醫藥大學第二附屬醫院，河南 鄭州450002

神經源性膀胱（neurogenic bladder，NB）是指中樞或外周神經系統病變導致膀胱和尿道的儲尿及排尿功能障礙，進而產生一系列下尿路癥狀及并發癥，最常見原因之一是脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）。據不完全統計，約80%的SCI患者在受傷后1年內出現盆底肌控制能力減弱、逼尿肌過度活動和逼尿肌-括約肌協同失調等不同程度的膀胱功能障礙。目前除手術、藥物干預等西醫治療外，常規間歇性導尿、膀胱功能訓練、物理因子療法、中醫康復療法及心理療法等，極大改善了SCI后NB的發病率和病死率。近年來，電針已日趨成為SCI后NB中醫治療的主流方法，臨床取得顯著療效，其基礎研究也有顯著進展。茲就近5年電針治療SCI后NB的作用機制研究進行整理，分析尚存的問題，以期為電針療法的臨床應用提供新的思路。

1 神經源性膀胱研究現狀

調查顯示，我國SCI 年發病率為17.9/百萬人～60.2/百萬人，局限于北京、天津、上海和大連等相對發達地區。不同節段SCI導致不同類型的膀胱功能障礙：骶髓中樞以上節段損傷易形成逼尿肌反射亢進型膀胱，臨床以儲尿困難、尿失禁為主要表現；骶髓節段損傷則表現為逼尿肌功能低下或無反射伴括約肌無力，臨床以膀胱排尿障礙困難、尿潴留為突出表現。

膀胱尿壓測評系統是治療和檢測NB及療效評價最為常用的儀器，可精準評估膀胱功能、評價治療效果、評估膀胱充盈期與排尿期逼尿肌與括約肌的功能，同時能觀察電針治療NB的機制和作用靶點。膀胱功能的評估可實時顯示NB患者的膀胱功能狀態，也是臨床評價電針治療NB的重要依據。

在臨床治療SCI后NB疾病上，常選擇督脈腧穴、膀胱經腧穴、俞募穴、局部取穴，以及辨證取穴，如八髎、會陰、關元、次髎、腎俞、膀胱俞等穴位。目前尚無統一的電針治療方案，更多是采用電針聯合治療，如聯合常規膀胱功能訓練、外科干預、物理療法、灸法等，可有效改善膀胱功能，提高患者生活質量，有較高臨床應用價值。

2 電針治療脊髓損傷后神經源性膀胱機制

中醫認為，督脈主一身陽氣，外傷損及督脈，瘀血阻滯，膀胱和下焦之氣受阻，無力推動血液；腎主水液，開竅于前后二陰，腎氣受損，膀胱氣化功能失調，致排尿功能障礙，出現尿潴留和尿失禁。研究表明，與膀胱功能有關的穴位，其附近的神經均進入L～S神經節段，恰與支配膀胱的盆神經、腹下神經和陰部神經進入相同或相近的脊髓節段。電針是脈沖電場，具有針刺和電刺激雙重作用，可直接刺激脊神經根傳出神經，支配逼尿肌及膀胱內括約肌運動，促進二者協調形成排尿反射，針感也可直接傳導至病灶，促進膀胱對尿液的氣化固攝。

2.1 促進脊髓功能重塑

2.1.1 抑制細胞凋亡

脊髓與延髓相連，是中樞神經系統的重要組成部分，可將膀胱尿道的感覺沖動傳導至高級排尿中樞，以及將高級排尿中樞的沖動傳導至初級排尿中樞，是參與排尿反射的主要環節。脊髓受到原發性或繼發性損傷后，會導致出血、水腫和一定程度的微循環障礙甚至凋亡，直接影響膀胱排尿反射。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）家族在細胞凋亡過程中起著重要作用。許明等發現，電針模型大鼠“次髎”“中極”“三陰交”“大椎”可抑制脊髓組織凋亡蛋白Caspase-3表達；進一步研究顯示，電針明顯抑制細胞色素C和凋亡蛋白酶激活因子-1及活化Caspase-9蛋白，降低脊髓凋亡率，緩解脊髓繼發性凋亡，促進脊髓功能重塑，緩解脊髓繼發性損傷，調節膀胱及盆底的神經支配。盧壯等成功建立SCI后NB尿潴留大鼠模型，選取“次髎”“中極”“三陰交”進行電針干預，結果大鼠膀胱功能明顯改善，推測其機制可能與促進熱休克蛋白HSP20 表達及磷酸化，抑制PTEN 表達，進而促進Akt活性，抑制凋亡通路有關。

2.1.2 促進神經細胞保護

神經生長因子（NGF）是最重要的神經營養因子之一，介導神經細胞的成熟和損傷進程，保護細胞免受氧化應激和細胞毒介導的細胞凋亡，激活TrkA信號和AKT信號以促進神經細胞的恢復。元小紅等研究發現，骶神經電針刺激治療可通過提高損傷脊髓局部NGF及其高親和力受體TrkA表達，保護SCI神經細胞并促進損傷神經恢復。此外，電針可上調骶上SCI后NB大鼠脊髓組織NGF和神經營養素（NT）3蛋白及其mRNA含量，改善膀胱神經支配，提高受累膀胱儲尿控尿能力。

2.1.3 促進脊髓內源性神經干細胞增殖

脊髓損傷后出現軸突變性和彌漫性脫髓鞘，形成膠質瘢痕阻礙軸突生長、局部炎癥反應，神經生長因子等缺乏，以及SCI區域微環境內大量抑制因子產生，使原病灶周圍組織遭到破壞，最終導致不可逆損傷。存在于脊髓室管膜區和白質的內源性神經干細胞（eNSC）在SCI后會分化成少突膠質細胞和星形膠質細胞，隨后可形成髓鞘，促進軸突的修復。耿鑫研究發現，電針通過調控Notch信號通路促進脊髓eNSCs增殖，并抑制eNSCs向星形膠質細胞和少突膠質細胞分化。鄧悅寧等發現，電針模型大鼠“大椎”“次髎”可通過調控Wnt/β-catenin信號通路下游靶基因Ngn1和細胞周期蛋白D1基因表達，促進脊髓eNSCs增殖和活化，并進一步分化成神經元替換受損的神經元，明顯改善完全性脊髓橫斷后逼尿肌亢進型大鼠膀胱功能。

可見，電針具有抑制細胞凋亡、促進神經細胞保護及脊髓eNSCs增殖等雙向調控作用，改善SCI局部組織血液微循環，減輕脊髓組織水腫和血腫壓迫及黏連，維持機體內環境平衡，從而扼制脊髓繼發性損傷，促進SCI后脊髓功能重塑，重新建立有效的膀胱排尿反射。

2.2 改善膀胱逼尿肌功能

2.2.1 降低逼尿肌組織促炎和促凋亡因子表達

膀胱受損后，逼尿肌無反射，感覺喪失，平滑肌功能減退，膀胱壁彈性喪失，膀胱組織發生炎癥反應，細胞凋亡，誘導膀胱逼尿肌組織形態和細胞結構發生改變。李煬等研究發現，電針“次髎”可促進SCI后NB模型大鼠膀胱功能恢復，減輕膀胱炎癥，其機制可能與降低逼尿肌超極化激活環核苷酸門控通道1（HCN1）mRNA表達、減少HCN1數量有關。井輝明等采用電針“次髎”聯合回醫烙灸“關元”治療SCI后NB大鼠，作用機制可能與膀胱逼尿肌中B細胞淋巴瘤/白血病-2蛋白增高、BaxA蛋白表達下調、逼尿肌凋亡減少有關，緩解膀胱組織逼尿肌纖維化和細胞結構損傷。

2.2.2 改善膀胱逼尿肌異常收縮狀態

逼尿肌的舒張和收縮貫穿膀胱活動始終，機械傷害或化學物質刺激導致膀胱傳入神經敏感性增強，引起排尿反射亢進，發生自主或不自主排尿，逼尿肌處于異常收縮狀態。固有層Cajal間質細胞（ICC）是神經調控膀胱平滑肌的信號中轉站、“起搏細胞”，是膀胱自身興奮性調節機制的樞紐。研究發現，電針可通過抑制逼尿肌中c-Kit表達、減少膀胱ICC數量，從而減少膀胱逼尿肌興奮啟動來源，降低逼尿肌興奮性，緩解膀胱無抑制性收縮。鈣調蛋白-肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）信號通路是誘導平滑肌收縮的經典通路，艾坤等以環磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）信號通路為切入點開展研究，發現電針可通過cAMP/PKA信號通路調節逼尿肌MLCK磷酸化水平，改善骶上脊髓損傷后逼尿肌無抑制收縮狀態。同時，垂體腺苷酸環化酶激活肽也可通過cAMP激活PKA，促使鉀離子通道磷酸化，使細胞膜超極化，間接抑制膜上L型電壓依賴性鈣通道活動，阻止胞外鈣離子進入肌細胞內，降低胞質內鈣離子濃度，促進平滑肌細胞舒張。此外，電針可提高逼尿肌肌電圖振幅，改善逼尿肌-尿道括約肌協同失調型膀胱狀態。

2.3 調節神經遞質表達

交感和副交感神經末梢均能釋放多種神經遞質，以完成神經元之間或神經元與靶細胞之間的信息傳遞，從而控制膀胱及尿道收縮或舒張。研究發現，ATP敏感性鉀通道是調控膀胱組織興奮性和收縮性活動的關鍵離子通道，病理情況下，該通道被選擇性激活，并通過影響細胞的興奮性、能量代謝、線粒體功能及膀胱血流量等參與多種膀胱疾病。研究表明，SCI導致大量ATP釋放到細胞外，作用于細胞表面嘌呤能受體，發揮遞質作用，電針“次髎”“雙陽”可直接影響脊髓背側角神經元，影響ATP的釋放，導致ATP與P2X3受體或脊髓背角神經元的結合變化，進而影響細胞內信號通路，最終抑制膀胱過度活動，但其對膀胱下游靶點及相關通路尚無相關研究。基于神經-ICC-平滑肌網絡信號傳遞理論，尹晶通過體內和體外實驗證實電針“關元”可通過調控瞬時受體電位通道提高模型大鼠膀胱機械感受功能，上調ICC及其表面受體嘌呤能P2X5表達，提升ICC起搏細胞功能，加強膀胱機械感覺傳入與逼尿肌收縮運動之間信號傳導聯系，提高逼尿肌收縮能力，改善逼尿肌動能及粘彈性等生理特性，從而改善SCI 后低順應性膀胱大鼠的膀胱順應性。

3 展望

綜上所述，電針可通過復雜的機制誘導多層次調節，修復受損脊髓及膀胱組織細胞，改善逼尿肌和尿道外括約肌的協調性及肌電活動等，促進膀胱儲尿排尿生理功能的重建。不僅為SCI后NB臨床治療提供新的理論支持和可行思路，也一定程度豐富了中醫治療膀胱功能障礙的科學依據。但目前對電針治療SCI后NB的實驗設計及機制研究主要集中在細胞凋亡、神經營養因子、神經遞質及其受體等方向，基于信號轉導通路等更深層次的研究較少；此外，動物模型電針干預的波形選擇、刺激時間和刺激強度無明確規定，主觀性較強。建議今后進一步優化實驗設計，多層面、多靶點探索電針療法的作用機理。值得注意的是，新近研究發現多種microRNAs在SCI后NB大鼠中存在差異表達，有望成為治療NB新的分子靶點，因此電針療法是否通過調控miRNAs改善膀胱功能障礙可能成為今后研究方向。