多取代3,5-二氰基吲哚-吡喃雜環(huán)化合物的合成及其晶體結(jié)構(gòu)研究

相艷，朱爽，石坷鑫，李想，朱松磊，王靜*

（1.江蘇省徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校，江蘇 徐州 221004；2.徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221004）

雜環(huán)化合物是自然界中分布較廣的一類有機(jī)化合物，其骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物和活性化合物結(jié)構(gòu)中，具有重要的藥學(xué)研究意義[1-3]。文獻(xiàn)報(bào)道一些含有吡喃環(huán)的雜環(huán)化合物有許多重要的生理及藥理活性，如預(yù)防高血壓作用[4]、抗過敏作用[5]、抗腫瘤作用[6]等。此外，吲哚類雜環(huán)是天然產(chǎn)物中含量最大的雜環(huán)化合物之一，具有一系列顯著的生理活性[7]。研究表明，多個(gè)活性雜環(huán)骨架相拼合，往往能表現(xiàn)出更顯著的生理藥理活性[8]。因此，簡便、高效地合成具有潛在生理及藥理活性的多樣化雜環(huán)化合物，對于尋找活性藥物先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化有著重要意義[9]。

本論文采用多組分合成策略[10-11]，從簡單易得的底物出發(fā)，利用微波反應(yīng)技術(shù)[12-14]，簡便快速高效合成2-氨基-3,5-二氰基-4-(對氯苯基)-6-(取代吲哚基)吡喃雜環(huán)化合物，通過測定產(chǎn)物的熔點(diǎn)、核磁共振氫譜和高分辨質(zhì)譜（HRMS）對結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。此外，還通過產(chǎn)物單晶的培養(yǎng)和X-射線衍射實(shí)驗(yàn)對產(chǎn)物立體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

合成反應(yīng)在Biotage Initiator 微波反應(yīng)器中進(jìn)行。熔點(diǎn)（m.p）測定使用XT-5 顯微熔點(diǎn)儀；紅外光譜（IR）測定使用FT-1000 型紅外光譜儀 (Varian公司，用KBr 固體壓片)；核磁共振氫譜（1HNMR）測定使用日本JEOL 公司400 MHz 核磁共振儀（氘代溶劑采用氘代二甲亞砜，內(nèi)標(biāo)試劑為三甲基硅烷）；高分辨質(zhì)譜測定采用Bruker micro-TOF-Q-MS型質(zhì)譜儀測定；單晶衍射測定在德國Bruker 公司Smart 1000 CCD 儀器上進(jìn)行。

反應(yīng)監(jiān)測用薄層層析（TLC）硅膠板點(diǎn)板，并用紫外燈檢測，硅膠板使用青島黃海開發(fā)有限公司，論文中使用的藥品和試劑購買于泰坦試劑有限公司。

1.2 合成方法

將2-甲基氰乙酰基吲哚1（1 mmol）、對氯苯甲醛2（1 mmol）和丙二腈3（1 mmol）依次加入到10 mL 微波反應(yīng)管中，再加入 2 mL 醋酸作為溶劑，預(yù)攪拌5 min 后，設(shè)置反應(yīng)溫度120 °C，微波加熱反應(yīng)10 min，反應(yīng)過程采用TLC 法檢測。待反應(yīng)完全后，冷卻，取出反應(yīng)管，將反應(yīng)混合物倒入飽和食鹽水中充分?jǐn)嚢?，靜置3 h，析出的固體采用減壓抽濾，用少量水和乙醇混合溶劑洗滌濾餅。粗產(chǎn)品在乙醇和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中常溫下重結(jié)晶，得到無色菱形晶體4。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物4 的光譜數(shù)據(jù)表征

2-氨基-4-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-1H-3-吲哚基)-4H-吡喃-3,5-二腈的光譜數(shù)據(jù)：熔點(diǎn)198～200 °C;IR (KBr):v3 367,3 170,2 192,1 654,1 458,1 398,1 124,754,680;1H NMR (DMSO-d6,400 MHz)δ:2.42 (s,3H,CH3),4.55 (s,1H,CH),7.10 (t,J=7.2 Hz,1H,ArH),7.15 (t,J=7.2 Hz,1H,ArH),7.27 (s,2H,NH2),7.38 (d,J=7.6 Hz,1H,ArH),7.43 (d,J=8.4 Hz,2H,ArH),7.46 (d,J=7.6 Hz,1H,ArH),7.52 (d,J=8.4 Hz,2H,ArH),11.77 (s,1H,NH);HRMS (ESI):calcd for C22H14ClN4O: 385.085 6 [M-H]+,found:385.083 9。

目標(biāo)產(chǎn)物4 的結(jié)構(gòu)可以從光譜分析上得到表征：紅外（IR）譜圖中，在3 367 cm-1和 3 170 cm-1處有氨基和吲哚環(huán) N-H 的伸縮振動(dòng)吸收峰，2 192 cm-1處的強(qiáng)峰為吡喃環(huán)上氰基的伸縮振動(dòng)吸收峰。氫核磁共振譜（1H NMR）圖表明，在化學(xué)位移值δ11.77×10-6處出現(xiàn)單峰，積分?jǐn)?shù)目一個(gè)氫為吲哚環(huán)上氮?dú)浞?；在?.27×10-6處出現(xiàn)寬的單峰，數(shù)目為2 個(gè)氫，是氨基吸收峰；在δ4.55×10-6處的單峰，數(shù)目為1 個(gè)氫，為吡喃環(huán)上4 位上的一個(gè)次甲基氫吸收峰；在δ2.42×10-6處的單峰，積分?jǐn)?shù)目為3 個(gè)氫，是吲哚環(huán)上取代基2 位甲基的吸收峰；其余δ（7.10～7.52）×10-6為芳?xì)?，?shù)目與目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中芳?xì)鋽?shù)目相吻合。高分辨質(zhì)譜測得分子離子吸收峰結(jié)果和理論計(jì)算數(shù)值相符合。

2.2 目標(biāo)產(chǎn)物4 的合成條件優(yōu)化

該合成是在微波反應(yīng)條件下，采用三組分一鍋法方法進(jìn)行的，反應(yīng)10 min 即可完成。同傳統(tǒng)熱反應(yīng)相比，微波反應(yīng)表現(xiàn)出明顯的促進(jìn)作用。同時(shí)考察了溶劑和溫度等條件對反應(yīng)的影響。選取乙醇、乙腈、醋酸、DMF、乙二醇和水6 種溶劑進(jìn)行考察，從表1中可以看出，以醋酸作溶劑中反應(yīng)產(chǎn)率最高，說明極性的質(zhì)子溶劑有利于該微波反應(yīng)。

表1 產(chǎn)物4 的合成溶劑和溫度條件優(yōu)化

此外，還研究了相同醋酸溶劑條件下，不同反應(yīng)溫度的影響：從80 °C 到120 °C，隨著反應(yīng)溫度升高，產(chǎn)物4 的產(chǎn)率從60%～88%顯著增加，120 °C時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率最高，溫度繼續(xù)升高到140 °C 時(shí)，產(chǎn)率沒有明顯增加，保持穩(wěn)定。因此，該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為溫度在120 °C、醋酸做溶劑。

2.3 產(chǎn)物4 的單晶結(jié)構(gòu)解析

通過產(chǎn)物4 的單晶培養(yǎng)，以及X 射線單晶衍射實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定了化合物的立體結(jié)構(gòu)，為進(jìn)一步構(gòu)效關(guān)系的研究提供了基礎(chǔ)。該化合物主要晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)列于表2。

表2 化合物4 的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

化合物4 單晶衍射結(jié)果表明：該晶體屬于三斜晶系，晶胞空間群為P-1。每個(gè)晶胞中含有吲哚環(huán)（C(2)-C(5)、N(1)）、吡喃環(huán)（C(10)-C(14)、O(1)）和苯環(huán)（C(17)-C(22)）等三個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)，其中吲哚環(huán)和苯環(huán)原本應(yīng)為平面構(gòu)型。吡喃環(huán)為反應(yīng)新構(gòu)建的雜環(huán)，形成吡喃環(huán)的6 個(gè)原子也幾乎在同一平面上，其中最大偏移原子C13 和環(huán)平面的偏移距離僅為0.046 6（1）nm。4-氯苯環(huán)與吡喃環(huán)之間通過C(7)-C(12)原子相連，他們之間的二面角為88.272(9)°接近垂直構(gòu)型。而2-甲基吲哚環(huán)與吡喃環(huán)之間以C(3)-C(10)單鍵相連，兩環(huán)之間由于吡喃環(huán)上5 位氰基和吲哚環(huán)2 位甲基的空間位阻作用，使得二者不在同一平面，他們之間二面角為43.731(7)°。此外由于分子間存在著的N1-H1…O2 和N2-H2A…N4，以及N2-H2B…O2 等氫鍵，晶體的晶胞結(jié)構(gòu)可以保持穩(wěn)定和延展。圖1為產(chǎn)物4 的晶體結(jié)構(gòu)圖，圖2為產(chǎn)物4 的晶胞堆積圖。

3 結(jié) 論

雜環(huán)衍生物多具有重要的生物藥理活性，本論文采用多組分串聯(lián)反應(yīng)策略，以微波技術(shù)為合成手段，通過簡單易得的底物合成了多取代的2-氨基-3,5 二氰基-4-氯苯基-6-(2-甲基吲哚-3-基)吡喃雜環(huán)衍生物，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過了波譜數(shù)據(jù)表征以及單晶衍射分析。該方法具有反應(yīng)時(shí)間短，操作過程簡便，后處理簡單且產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。所得到的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中同時(shí)含有官能化的吲哚環(huán)和吡喃環(huán)等活性雜環(huán)骨架，是潛在的藥物活性結(jié)構(gòu)單元，其活性篩選和構(gòu)效關(guān)系正在進(jìn)一步研究中。