舒更葡糖鈉逆轉肝功能異?；颊吡_庫溴銨神經肌肉阻滯效果的劑量研究

樊芳菲，鄧莉

羅庫溴銨是術中常用的中長效骨骼肌松弛藥，起效快，可用于快速插管，因此在臨床中廣泛應用［1］。羅庫溴銨由肝臟攝取，隨膽汁排泄，肝功能不全患者的平均清除半衰期延長約30 min［2］。為保證術中良好的肌松效果，術中需多次靜脈注射羅庫溴銨，而這對于肝功能異?；颊邥黠@延長藥物作用時間，患者的蘇醒時間亦會延長［3-4］。舒更葡糖鈉是唯一用于臨床的選擇性肌肉松弛拮抗劑［5］，可以快速逆轉肝功能正常患者應用羅庫溴銨后的神經肌肉阻滯效果［6］。盡管舒更葡糖鈉不經過肝臟代謝，但因肝功能不全患者羅庫溴銨代謝異常，可能會間接影響舒更葡糖鈉的使用劑量。因此，本研究旨在探明舒更葡糖鈉逆轉肝功能異常患者應用羅庫溴銨后神經肌肉阻滯效果的劑量效應關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年6月—2021年6月擬在青海大學附屬醫院行擇期肝部分切除術的患者80例。依據Child-Pugh分級情況將患者分為試驗組（Child-Pugh分級A級）和對照組（肝功能正常），每組40例。本試驗經過青海大學附屬醫院倫理委員會審核，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）年齡18～65歲。（2）體質量指數（BMI）18.5～27.9 kg/m2。（3）因原發性肝癌擬行肝部分切除術。（4）Child-Pugh分級A級或肝功能正常者。排除標準：（1）嚴重心肺功能障礙。（2）神經肌肉疾病。（3）外周神經病變。（4）惡性高熱史。（5）正在服用苯妥英鈉等影響羅庫溴銨效果的藥物。（6）藥物濫用史。（7）已參與其他臨床試驗。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法 術前1 d囑患者禁食禁飲8 h。患者入室后開放靜脈通路，靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液。常規監測心電圖（ECG）、心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、血氧飽和度（SpO2）。靶控輸注丙泊酚（揚子江藥業集團有限公司，規格：20 mL∶0.2 g，國藥準字：H20213012）3 mg/L、舒芬太尼（宜昌人福藥業，規格：2 mL∶100 μg，國藥準字：H20054172）1～2 μg/L進行麻醉誘導。連接腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）監測儀監測患者麻醉深度。待患者意識完全消失后靜脈注射羅庫溴銨（浙江仙琚制藥股份有限公司，規格：2.5 mL∶25 mg，國藥準字：H20123188）0.6 mg/kg。靜脈泵注丙泊酚和瑞芬太尼（宜昌人福藥業，規格：2 mg，國藥準字：H20030199）進行麻醉維持，維持BIS在40～60。

1.3.2 肌松監測方法 于麻醉誘導前連接TOF Watch SX肌張力監測儀監測4個成串刺激（train of four stimulation，TOF）。參考文獻 ［7］的方法連接監測儀并進行校正。當T4/T1為0時表示羅庫溴銨完全起效，隨后每隔6 min實施1次強直刺激后單刺激肌顫搐計數（post-tetanic count，PTC）。使用保溫毯和被單包裹維持上肢溫度高于32℃。若PTC≥2則追加羅庫溴銨0.2 mg/kg。

1.3.3 舒更葡糖鈉用藥方法 于手術結束后PTC 1～2次時即刻靜脈注射舒更葡糖鈉（批號：R002275，規格2 mL∶200 mg，荷蘭N.V.Organon公司）。舒更葡糖鈉注射前配制腎上腺素和甲基潑尼松龍備用，以便患者出現過敏時迅速處理。

1.3.4 舒更葡糖鈉95%有效劑量（ED95）測定2組患者均使用Dixon序貫法調整舒更葡糖鈉使用劑量。第1名患者舒更葡糖鈉初始劑量為4 mg/kg，劑量梯度0.5 mg/kg。若成功逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果，則下一位患者舒更葡糖鈉劑量下調1個梯度，反之則上調1個梯度。依照上述規則直至每組各納入40名患者為止。成功逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果的評判標準為靜脈注射舒更葡糖鈉后2 min內TOF監測顯示T4/T1≥0.9［8］。

1.4 結局指標 記錄患者神經肌肉阻滯恢復情況、術中羅庫溴銨用量和不良反應（如惡心嘔吐、過敏反應等）發生情況。

1.5 統計學方法 使用SPSS 22.0進行數據分析。使用Probit回歸分析計算試驗組和對照組舒更葡糖鈉的ED95。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料2組患者年齡、性別、BMI、手術時間、血肌酐、尿素氮等一般情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。試驗組患者術中羅庫溴銨使用劑量低于對照組（P＜0.05），見表1。

2.2 Dixon序貫法結果 試驗組患者舒更葡糖鈉最大使用劑量為5.5 mg/kg，對照組為4.5 mg/kg，舒更葡糖鈉逆轉羅庫溴銨神經阻滯成功率的對比見圖1。

Tab.1 Comparison of general information between the two groups of patients表1 2組患者一般資料的比較

2.3 舒更葡糖鈉ED95對照組的Probit模型公式為Probit（P）=-10.891+3.009×劑量，試驗組為Probit（P）=-8.095+1.864×劑量。舒更葡糖鈉逆轉對照組患者羅庫溴銨神經肌肉阻滯的ED95為4.167 mg/kg（95%CI：3.824～4.509 mg/kg），而舒更葡糖鈉逆轉試驗組的ED95為5.224 mg/kg（95%CI：4.577～5.872 mg/kg）。2組患者神經肌肉阻滯恢復情況見圖2、3。2組患者舒更葡糖鈉逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果的劑量反應見圖4、5。

Fig.1 Comparison of success rate of sugammadex sodium reversing rocuronium nerve block between the different concentrations of sugammadex sodium圖1舒更葡糖鈉逆轉羅庫溴銨神經阻滯成功率的對比

Fig.2 Recovery of neuromuscular block in patients of the treatment group圖2試驗組患者神經肌肉阻滯恢復情況

Fig.3 Recovery of neuromuscular block in patients of the control group圖3對照組患者神經肌肉阻滯恢復情況

Fig.4 Dose response relationship diagram of sugammadex sodium in the treatment group圖4試驗組患者舒更葡糖鈉劑量反應圖

Fig.5 Dose response relationship diagram of sugammadex sodium in the control group圖5對照組患者舒更葡糖鈉劑量反應圖

2.4 不良反應2組患者在注射舒更葡糖鈉后均未出現過敏反應。試驗組、對照組分別有5例、3例患者出現惡心嘔吐，差異無統計學意義（P=0.712）。試驗組、對照組患者分別有4例、2例患者出現腹痛，差異無統計學意義（P=0.675）。

3 討論

羅庫溴銨通過與運動終板處N型乙酰膽堿受體競爭性結合發揮肌松作用，目前已被證實可被舒更葡糖鈉拮抗［9］。李友清等［10］研究顯示，約50%的羅庫溴銨以原型經膽汁消除，給藥后6 h肝臟內羅庫溴銨殘余量可達注射劑量的32%。Magorian等［11］研究發現，肝功能異常導致羅庫溴銨表觀分布容積增加，進而導致作用時間延長。此外，肝功能異常患者由于低蛋白血癥和肝細胞數量減少等原因，導致羅庫溴銨無法與血漿蛋白結合，肝臟攝取羅庫溴銨的能力降低，進而延長作用時間［12-13］。本研究發現試驗組患者羅庫溴銨用量少于對照組，提示肝功能異常影響羅庫溴銨代謝速度。

舒更葡糖鈉經腎臟以原型形式排出，不經過肝臟代謝，因而舒更葡糖鈉的代謝不受肝功能影響［14］。然而，羅庫溴銨的代謝受肝功能影響較大，同樣會影響舒更葡糖鈉用藥劑量。本研究結果顯示，Child-Pugh A級患者羅庫溴銨用量明顯減少，但所需舒更葡糖鈉劑量反而增加。經計算得知舒更葡糖鈉用于Child-Pugh A級患者的ED95為5.224 mg/kg，而用于肝功能正?；颊叩腅D95則為4.167 mg/kg。提示舒更葡糖鈉用于肝功能異?；颊邥r用藥劑量需明顯增加。Dixon序貫法結果顯示肝功能異常組患者舒更葡糖鈉最大用藥劑量為5.5 mg/kg，而肝功能正常組患者舒更葡糖鈉最大用藥劑量僅為4.5 mg/kg，提示肝功能異?；颊咝枰髣┝康氖娓咸氢c才可逆轉羅庫溴銨的神經肌肉阻滯效果。Batistaki等［15］發現，舒更葡糖鈉可成功逆轉肝內門靜脈分流術患者應用羅庫溴銨后的肌松效果。Abdulatif等［16］對肝功能正常和異常者舒更葡糖鈉的作用效果進行對比，發現在使用同等劑量舒更葡糖鈉時，肝功能異常者TOF恢復至0.9的時間明顯長于肝功能正常者。此外，在針對肝部分切除術［17］和嚴重肝功能異常［18］患者研究中發現，同等劑量舒更葡糖鈉下肝功能異常者TOF恢復至0.9的時間有不同程度延長。在安全性方面，過敏反應是舒更葡糖鈉最嚴重的并發癥，需在用藥時密切監測患者狀態及血流動力學變化［19］。為保證患者安全，本研究在舒更葡糖鈉注射前提前配制腎上腺素和甲基潑尼松龍。另外，Burbridge等［20］研究顯示，舒更葡糖鈉誘發過敏反應與劑量呈正相關，劑量越大越容易誘發過敏反應。本研究結果顯示，2組患者均未出現過敏反應，可能與本研究舒更葡糖鈉用藥劑量相對較小有關。

綜上所述，與肝功能正常患者相比，肝功能異?；颊咝枰蟮氖娓咸氢c劑量才可逆轉羅庫溴銨神經肌肉阻滯效果，其ED95為5.224 mg/kg。

本試驗尚存在以下局限性，一是由于舒更葡糖鈉用于嚴重肝功能異?；颊叩陌踩匀源鞔_，因此本研究未納入Child-Pugh分級B、C級的患者；另外，本研究也未深入探討舒更葡糖鈉用于肝功能異?；颊叩钠鹦r間及對患者蘇醒時間的影響。在后續試驗中我們將對舒更葡糖鈉用于肝功能異?；颊叩男ЧM行深入研究。