靜脈注射氟比洛芬酯聯(lián)合納布啡用于眼眶減壓術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果

陳貽人，鄭雅靜，陳櫻

Graves眼病是導(dǎo)致眼球突出的常見原因之一［1］。眼球突出后會出現(xiàn)暴露性角膜炎、角膜潰瘍，重者甚至發(fā)生失明等不可逆性損傷，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［2-3］。眼眶減壓術(shù)是緩解眼球突出的常用手段之一［4］。然而，眼科手術(shù)術(shù)后疼痛問題常常被忽視，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的選擇也尚未統(tǒng)一。眼眶減壓術(shù)術(shù)后疼痛明顯，患者常難以耐受，故制定合理的術(shù)后鎮(zhèn)痛策略是改善眼眶減壓術(shù)患者術(shù)后舒適度的重要措施［5］。氟比洛芬酯是一種非甾體類抗炎藥，在術(shù)后鎮(zhèn)痛、癌性疼痛方面使用廣泛［6］。盡管氟比洛芬酯具有起效快、鎮(zhèn)痛效果確切等特點，但其鎮(zhèn)痛強度尚待明確［7］。尤其對于接受眼眶減壓術(shù)的患者而言，氟比洛芬酯能否滿足術(shù)后鎮(zhèn)痛需求目前尚不得知。納布啡是一種半合成新型阿片類受體激動-拮抗劑，其鎮(zhèn)痛效果稍弱于嗎啡，常用于燒傷、術(shù)后鎮(zhèn)痛等［8］。本研究旨在評估靜脈注射氟比洛芬酯聯(lián)合納布啡對于眼眶減壓術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，以期為眼眶減壓術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛策略的制定提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本試驗為隨機、雙盲對照試驗。納入2020年6月—2021年8月擬于中山大學(xué)中山眼科中心海南眼科醫(yī)院行眼眶減壓術(shù)的患者共計120例。使用SPSS 22.0生成隨機數(shù)字，樣本量比例設(shè)置為每組1∶1∶1。納入患者依據(jù)隨機數(shù)字表法分為氟比洛芬酯組（F組）、納布啡組（N組）和氟比洛芬酯聯(lián)合納布啡組（F+N組），每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲，性別不限，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅱ～Ⅲ級，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.5～27.9 kg/m2，患Graves眼病行眼眶減壓術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心力衰竭、重度慢性阻塞性肺疾病等嚴(yán)重心肺功能不全疾病，既往有非甾體類抗炎藥或阿片類藥物過敏史，患有帶狀皰疹或三叉神經(jīng)痛等。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2022-013-01），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 患者術(shù)前禁食6～8 h、禁飲3 h。入室后開放上肢靜脈通路靜脈滴注復(fù)方乳酸林格氏液500 mL。常規(guī)監(jiān)測患者心率、血壓、血氧飽和度、心電圖。靜脈滴注丙泊酚（廣東嘉博制藥有限公司，規(guī)格500 mg∶50 mL，國藥準(zhǔn)字：20133360）1.5～2.5 mg/kg、順阿曲庫銨［上海東英（江蘇）藥業(yè)有限公司，規(guī)格5 mg/支，國藥準(zhǔn)字：A11190502］0.15 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限公司，規(guī)格50μg∶1 mL，國藥準(zhǔn)字：H20054171）0.6μg/kg行麻醉誘導(dǎo)。待藥物完全起效后置入喉罩。吸入七氟烷（湖北一品制藥股份有限公司，規(guī)格250 mL/瓶，批號：C038210901）1%～2%，靜脈泵注丙泊酚4～12 mg/（kg·h）、順阿曲庫銨0.1 mg/（kg·h）、瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限公司，規(guī)格1 mg/瓶，國藥準(zhǔn)字：H20030197）0.05～2μg/（kg·min）行麻醉維持。依據(jù)患者術(shù)中血流動力學(xué)指標(biāo)調(diào)整丙泊酚、七氟烷和瑞芬太尼的泵注劑量。手術(shù)結(jié)束后在手術(shù)室復(fù)蘇，拔管后送復(fù)蘇室觀察。確認(rèn)患者完全蘇醒后返回病房。所有患者于手術(shù)結(jié)束后即刻靜脈注射相應(yīng)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物。F組患者靜脈注射氟比洛芬酯100 mg；N組患者靜脈注射納布啡0.1 mg/kg；F+N組患者靜脈注射上述2種藥物。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 評估3組患者返回病房后即刻（T0）、術(shù)后2 h（T2）、術(shù)后12 h（T12）的疼痛和鎮(zhèn)靜情況。使用數(shù)字評價量表（NRS）［9］評估患者疼痛程度。使用Ramsay鎮(zhèn)靜評分［10］評估患者鎮(zhèn)靜程度。記錄患者術(shù)后24 h內(nèi)低血壓、惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、呼吸抑制、瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較F組有2例患者不愿反復(fù)評估相關(guān)評分而要求退出本研究；N組有2例患者術(shù)前臨時決定退出。最終共納入116例患者，F(xiàn)組、N組、F+N組分別納入38例、38例、40例。3組患者年齡、性別、BMI、ASA分級、高血壓和糖尿病患病率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general information between the three groups表1 3組患者一般資料的比較

2.2 3組患者疼痛評分比較F+N組患者T0時點、T2時點NRS評分顯著低于F組和N組（P＜0.05），3組患者T12時點NRS評分的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of postoperative NRS scores between the three groups表2 3組患者術(shù)后各時點的NRS評分比較（分，±s）

Tab.2 Comparison of postoperative NRS scores between the three groups表2 3組患者術(shù)后各時點的NRS評分比較（分，±s）

＊＊P＜0.01；a與F組相比，b與N組相比，P＜0.05。

組別F組N組F+N組F n 38 38 40 T0 3.97±1.86 3.86±1.93 2.17±1.08ab 14.522＊＊T2 3.28±1.64 3.15±1.50 2.10±1.33ab 7.384＊＊T12 2.22±1.61 2.26±1.75 1.96±1.11 0.458

2.3 3組患者鎮(zhèn)靜評分比較3組患者T0、T2、T12時點Ramsay鎮(zhèn)靜評分的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of postoperative Ramsay sedation scores between the three groups表3 3組患者術(shù)后各時點Ramsay鎮(zhèn)靜評分的比較（分，±s）

Tab.3 Comparison of postoperative Ramsay sedation scores between the three groups表3 3組患者術(shù)后各時點Ramsay鎮(zhèn)靜評分的比較（分，±s）

均P＞0.05。

組別F組N組F+N組F n 38 38 40 T0 3.11±0.58 3.22±0.47 3.35±0.53 2.016 T2 2.44±0.45 2.56±0.48 2.63±0.38 1.870 T12 1.89±0.32 1.95±0.37 2.07±0.41 2.413

2.4 不良反應(yīng)3組患者低血壓、惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、呼吸抑制及瘙癢發(fā)生率的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of adverse reactions between the three groups表4 3組患者不良反應(yīng)的比較 ［例（%）］

3 討論

眼眶減壓術(shù)旨在降低眼眶內(nèi)壓，使眼球回退到眼眶，術(shù)后大部分患者視力明顯提高［11］。相比于其他眼科整形術(shù)，眼眶減壓術(shù)是一種更為復(fù)雜的眼科手術(shù)，術(shù)后疼痛十分明顯［12］。術(shù)后疼痛目前已被認(rèn)為是術(shù)后最常見的并發(fā)癥，對患者預(yù)后影響較大［13］。由于疼痛是主觀性指標(biāo)，故無法精確評估患者疼痛程度。盡管針對術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究已持續(xù)多年，但目前常用的鎮(zhèn)痛藥物種類仍然局限于非甾體類抗炎藥、阿片類藥物和中樞性鎮(zhèn)痛藥［14］。

氟比洛芬酯由脂微球及其包裹的氟比洛芬組成，經(jīng)靜脈注射后，脂微球與血漿蛋白結(jié)合，脂微球經(jīng)酯酶水解后將藥物釋放入血，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［15］。脂微球作為新型的藥物載體，能夠使藥物在炎癥組織附近聚集，從而增強氟比洛芬的鎮(zhèn)痛效果。另外，脂微球外膜為卵磷脂，使藥物更易跨過細(xì)胞膜，促進(jìn)藥物吸收，進(jìn)而縮短藥物起效時間［16］。與其他非甾體類抗炎藥類似，氟比洛芬到達(dá)炎癥部位后被中性粒細(xì)胞攝取，抑制前列腺素合成而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

納布啡為κ受體激動劑/μ受體部分拮抗劑，κ受體的激動能夠發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果，但與激動μ受體的嗎啡、芬太尼相比鎮(zhèn)痛效果稍弱［17］。κ受體激動劑的主要優(yōu)勢在于呼吸抑制輕微且具有封頂效應(yīng)，這能夠大幅提升術(shù)后鎮(zhèn)痛的安全性［18］。目前，納布啡可通過靜脈途徑用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，還可通過硬膜外注射，這與氟比洛芬酯相比應(yīng)用范圍更為廣泛。

隨著對術(shù)后鎮(zhèn)痛的深入研究，多模式鎮(zhèn)痛被逐漸用于臨床。多模式鎮(zhèn)痛是通過聯(lián)合不同作用機制的鎮(zhèn)痛藥物和多種鎮(zhèn)痛途徑而獲得最佳鎮(zhèn)痛效果及最低的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，氟比洛芬酯聯(lián)合納布啡用于眼眶減壓術(shù)后鎮(zhèn)痛，效果明顯優(yōu)于單用氟比洛芬酯或納布啡。值得注意的是，氟比洛芬酯聯(lián)合納布啡在術(shù)后12 h并未體現(xiàn)出明顯鎮(zhèn)痛優(yōu)勢，提示氟比洛芬酯聯(lián)合納布啡單次用藥的鎮(zhèn)痛作用無法達(dá)到術(shù)后12 h。在術(shù)后鎮(zhèn)靜方面本研究3組患者術(shù)后各時點鎮(zhèn)靜程度無明顯差異。納布啡通過激動κ受體能夠發(fā)揮一定的鎮(zhèn)靜作用，但有研究顯示其鎮(zhèn)靜效果個體差異較大［20］。另外，患者鎮(zhèn)靜水平受疼痛程度、麻醉用藥、心理狀態(tài)等諸多因素影響，上述因素均有可能對鎮(zhèn)靜評分產(chǎn)生影響。

在安全性方面，本研究結(jié)果顯示3組術(shù)后低血壓、惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、呼吸抑制及瘙癢等發(fā)生率均無明顯差異。術(shù)后低血壓是阿片類鎮(zhèn)痛藥物常見的不良反應(yīng)之一，而血壓波動則有可能誘發(fā)惡心嘔吐。另外，非甾體類抗炎藥可造成胃黏膜損傷，而氟比洛芬酯注射液相比口服藥物對胃黏膜的損傷作用明顯較輕［21］。因納布啡的呼吸抑制作用輕微，且具有封頂效應(yīng)，故本研究結(jié)果顯示氟比洛芬酯聯(lián)合納布啡并不增加呼吸抑制發(fā)生風(fēng)險。盡管瘙癢是阿片類鎮(zhèn)痛藥常見的不良反應(yīng)，但主要發(fā)生原因為μ受體的激動，納布啡作為μ受體部分拮抗劑，并不會引發(fā)患者瘙癢，本研究結(jié)果亦提示氟比洛芬酯聯(lián)合納布啡并不增加瘙癢發(fā)生率。

綜上所述，靜脈注射氟比洛芬酯聯(lián)合納布啡能夠為眼眶減壓術(shù)患者提供良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果且安全性較高。本研究尚存在以下局限性：（1）由于是單次用藥，故氟比洛芬酯聯(lián)合納布啡的遠(yuǎn)期鎮(zhèn)痛效果仍待評估；（2）納入的患者年齡寬泛，故該用藥方案對于老年患者的安全性仍需其他研究加以驗證。