普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療急性腦梗死患者的療效及安全性分析

黃圣明，劉書(shū)芳，王明科

漯河市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，漯河 462000

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）好發(fā)于中老年群體，作為腦血管疾病的一種，該病特征為局部神經(jīng)功能缺失或產(chǎn)生障礙，起因一般是由于血液循環(huán)不暢所致的腦組織缺氧、缺血、局部發(fā)生變性壞死，其發(fā)病率占腦血管疾病的59.8%～79.9%［1］。近年來(lái)，隨著人們生活習(xí)慣與飲食結(jié)構(gòu)的改變，ACI的發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，極大地影響了患者的生活質(zhì)量與生命健康。ACI的危險(xiǎn)因素之一為動(dòng)脈粥樣硬化，有效縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、降低血脂指標(biāo)可促進(jìn)ACI患者獲得良好預(yù)后。阿托伐他汀可調(diào)節(jié)血脂、抗氧化、抗炎和抗細(xì)胞凋亡，普羅布考可抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)和平滑肌增殖［2］。兩種藥物均可治療ACI，但二者聯(lián)用能否改善ACI預(yù)后尚缺乏足夠的臨床證據(jù)?；诖?，本研究以本院收治的122例ACI患者為研究對(duì)象，探究普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)ACI患者的臨床療效、血脂指標(biāo)、免疫功能指標(biāo)等的影響，以期為臨床治療ACI提供新的治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2021年1月本院收治的122例ACI患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=58）與觀察組（n=64）。對(duì)照組：男性30例，女性28例；年齡46～78歲，平均年齡（62.41±5.96）歲；有吸煙史者38例，無(wú)吸煙史者20例。觀察組：男性34例，女性30例；年齡45～78歲，平均年齡（62.34±5.89）歲；有吸煙史者42例，無(wú)吸煙史者22例。兩組患者一般資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)顱腦CT、MRI檢查診斷為ACI者。②符合《急性腦梗死缺血半暗帶臨床評(píng)估和治療中國(guó)專家共識(shí)》［3］中ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)者。③首次發(fā)病者。④入組時(shí)距發(fā)病不超過(guò)1周者。⑤臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患精神疾病者。②對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。③合并惡性腫瘤者。④合并急性炎癥者。⑤接受急性溶栓治療者。⑥患有嚴(yán)重肺部感染、呼吸衰竭者。

1.2 治療方法

兩組均給予口服阿司匹林（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020149，規(guī)格100mg），100mg/次，qd；建議患者注意飲食、合理運(yùn)動(dòng)，戒煙限酒，以提高治療質(zhì)量。

對(duì)照組在常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上于入院當(dāng)日開(kāi)始給予阿托伐他汀鈣片［輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格20mg（按C33H35FN2O5計(jì)）］治療，口服，20mg/次，qd。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用普羅布考片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980054，規(guī)格0.125g），口服，250mg/次，bid。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效。于治療前后采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）對(duì)患者的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)［4］。其中，顯效：癥狀全部消失，患者的NIHSS評(píng)分降低46%及以上，患者能夠生活自理；有效：癥狀有所緩解，患者的NIHSS評(píng)分降低18%～45%，患者行動(dòng)不便，需要幫助；無(wú)效：癥狀無(wú)緩解，患者的NIHSS評(píng)分下降18%以下，生活方面需要完全依靠他人。治療總有效率=（有效+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血脂指標(biāo)。于治療前后取患者外周肘靜脈血1ml，采用sigma 1-14型離心機(jī)［萊普特科學(xué)儀器（北京）有限公司，r=20cm］，室溫下以1000r/min處理10min，取上層血漿待用。采用日立717型全自動(dòng)生化儀（山東國(guó)康生物科技有限公司），檢測(cè)血漿中的總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）水平。③免疫功能指標(biāo)。于治療前后取患者晨起空腹靜脈血3ml，待其自然凝固后分離血清，置于-70℃的冰箱中保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）；采用免疫比濁法檢測(cè)患者的降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平。④神經(jīng)功能與日常生活能力。于治療前后采用NIHSS評(píng)分對(duì)患者的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表總分42分，得分越高提示患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重；采用Barthel指數(shù)對(duì)患者的日常生活能力進(jìn)行評(píng)分，總分100分，得分越高提示患者的日常生活能力越強(qiáng)。⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。統(tǒng)計(jì)兩組治療期間惡心、嘔吐、腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療總有效率（95.31%）高于對(duì)照組（82.76%，P＜0.05），且觀察組整體療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 n（%）

2.2 血脂指標(biāo)

治療前，兩組TC、TG、LDL-C水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組各指標(biāo)水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血脂指標(biāo)水平比較 x±s，mmol/L

表2 兩組血脂指標(biāo)水平比較 x±s，mmol/L

與同組治療前相較，a：P＜0.05。下同

TC TG LDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=64） 6.36±2.07 2.77±0.75a 3.65±1.20 0.71±0.39a 4.80±0.94 1.90±0.42a對(duì)照組（n=58） 6.43±2.13 3.77±0.97a 3.75±1.24 1.55±0.46a 4.89±0.97 2.50±1.00a t值 0.184 6.403 0.452 10.910 0.520 4.393 P值 0.854 ＜0.001 0.652 ＜0.001 0.604 ＜0.001組別

2.3 免疫功能指標(biāo)

治療前，兩組PCT、CRP、MMP-9水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組各指標(biāo)水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較 x±s

表3 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較 x±s

PCT（ng/ml） CRP（mg/L） MMP-9（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=64） 0.92±0.57 0.44±0.17a 8.38±0.65 2.67±0.77a 737.74±51.35 354.66±43.92a對(duì)照組（n=58） 0.97±0.51 0.82±0.35a 8.44±0.43 5.57±0.99a 737.92±51.59 576.04±48.77a t值 0.509 7.739 0.595 18.149 0.019 26.382 P值 0.612 ＜0.001 0.553 ＜0.001 0.985 ＜0.001組別

2.4 神經(jīng)功能與日常生活能力

治療前，兩組NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組NIHSS評(píng)分均呈降低趨勢(shì)，Barthel指數(shù)均呈增高趨勢(shì)，且觀察組改善幅度均優(yōu)于對(duì)照組（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較 x±s，分

表4 兩組NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較 x±s，分

NIHSS評(píng)分 Barthel指數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=64） 26.18±2.96 11.75±1.54a 27.72±9.76 60.86±7.85a對(duì)照組（n=58） 26.26±2.78 17.69±1.86a 27.62±9.67 57.70±6.42a t值 0.153 19.279 0.057 2.419 P值 0.878 ＜0.001 0.955 0.017組別

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率（6.25%）低于對(duì)照組（12.07%），但兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n（%）

3 討論

ACI臨床發(fā)病率較高，患者多合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，機(jī)體動(dòng)脈內(nèi)膜易被破壞，且存在大量的脂質(zhì)沉積，易造成動(dòng)脈粥樣硬化，病變嚴(yán)重時(shí)甚至可引起腦動(dòng)脈狹窄及閉塞，進(jìn)而誘發(fā)ACI?；颊逜CI嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)肢體偏癱、失語(yǔ)、認(rèn)知障礙等一系列表現(xiàn)，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。ACI病情危急，發(fā)病迅速，易損傷神經(jīng)功能導(dǎo)致患者殘疾，臨床需開(kāi)展及時(shí)、有效的治療。在糖尿病等危險(xiǎn)因素的作用下，ACI患者長(zhǎng)期受到高血糖的侵害可損傷臟器功能，使血脂水平處于異常狀態(tài)，有研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常是形成動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因［5］，也是ACI發(fā)生發(fā)展的重要因素。若ACI患者合并其他基礎(chǔ)疾病，則需根據(jù)患者病情，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合其他調(diào)血脂藥物進(jìn)行治療，以維持斑塊穩(wěn)定。

作為調(diào)血脂藥物的典型代表，以阿托伐他汀為主的他汀類藥物廣泛應(yīng)用于ACI的治療。阿托伐他汀為選擇性羥甲基戊二酰輔酶A（hydroxymethylglutarylcoenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑［6］，可抑制HMG-CoA還原酶活性和膽固醇合成，促進(jìn)低密度脂蛋白的分解代謝與吸收，進(jìn)而調(diào)節(jié)血脂水平［7］。他汀類藥物與其他藥物聯(lián)用可起到協(xié)同增效的作用，且療效優(yōu)于單一使用他汀類藥物。普羅布考具有抗氧化和調(diào)血脂的作用，可有效降低膽固醇水平、抑制泡沫細(xì)胞的生成，還可縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、改善細(xì)胞外基質(zhì)和斑塊穩(wěn)定性，有助于病死率的下降［8］。普羅布考與阿托伐他汀聯(lián)用可有效提高治療有效率［9］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，但不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀具有較高的協(xié)同效果，且安全性較佳。

血脂水平的異常是形成動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因之一［10］，調(diào)節(jié)血脂水平、使其恢復(fù)至正常范圍有助于控制ACI的發(fā)生發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的TC、TG、LDL-C水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，提示普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀能有效改善患者的血脂水平，原因可能為阿托伐他汀能抑制膽固醇生物合成的重要中間體甲羥戊酸的合成，從而降低TC、TG和LDL-C水平，而普羅布考可抗氧化、調(diào)血脂，能有效改善血脂水平和動(dòng)脈粥樣硬化［11］。

ACI發(fā)生時(shí)，由于氧自由基等物質(zhì)的侵襲，患者線粒體功能產(chǎn)生障礙［12］，蛋白質(zhì)、DNA過(guò)氧化損傷加重，興奮毒性加大，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。CRP為肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是一種非特異性標(biāo)記物，與ACI的發(fā)展具有密切的關(guān)系，可反映患者的炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度［13］。PCT是炎癥指標(biāo)之一，可激活特異性G蛋白、活化血小板，促使血小板聚集而誘發(fā)血栓。近年來(lái)，炎癥因子作為ACI治療的新靶點(diǎn)，受到了臨床的廣泛關(guān)注［14］。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的PCT、CRP、MMP-9水平均下降，且觀察組各指標(biāo)改善幅度均優(yōu)于對(duì)照組，提示普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀能有效抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)。此外，兩組治療后的NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)均明顯改善，且觀察組改善幅度優(yōu)于對(duì)照組，提示普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀能有效改善患者神經(jīng)功能、提高患者的日常獨(dú)立生活與活動(dòng)能力［15］。

綜上所述，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀可發(fā)揮較強(qiáng)的協(xié)同增效作用，有效改善ACI患者血脂水平、抑制炎癥反應(yīng)、改善患者神經(jīng)功能、提高患者的獨(dú)立生活與活動(dòng)能力，且具有較高的安全性。但本研究樣本量過(guò)少，今后仍需大樣本、多中心研究進(jìn)行論證。