殺菌劑戊唑醇的合成工藝優(yōu)化

郭建法，王 濤

(遼寧眾輝生物科技有限公司，遼寧阜新 123129)

戊唑醇是一種高效、廣譜、內(nèi)吸性三唑類殺菌劑，由德國拜耳公司于1986年開發(fā)，在全球被廣泛應(yīng)用，具有保護(hù)、治療、鏟除、持效期長等優(yōu)點(diǎn)[1]。戊唑醇主要用作種子處理劑和葉面噴霧，防治小麥、水稻、花生、蔬菜、香蕉、蘋果等作物的多種真菌病害，對柄銹菌屬、白粉菌屬、核腔菌屬、殼針孢屬等引起的病害都能起到有效的防治，如禾谷類作物的白粉病、根腐病、黑穗病和多種銹病等[2-3]。戊唑醇也能對作物和作物根系的生長起到促進(jìn)作用，使得作物更加濃綠，植株更為健壯，從而增加作物產(chǎn)量[4]。由此可見，戊唑醇具有巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

文獻(xiàn)報(bào)道的戊唑醇合成工藝都是以對氯苯甲醛和頻吶酮為原料，經(jīng)過羥醛縮合、雙鍵氫化、羰基環(huán)氧化、環(huán)氧開環(huán)加成等合成步驟得到[1,5-9]，其合成工藝路線如圖1所示。

在最后一步戊唑醇的合成中，目前報(bào)道的合成方法都以戊環(huán)氧和1,2,4-三氮唑?yàn)樵虾铣晌爝虼迹幸韵聨追N合成方法：

⑴ 黃新輝等[7]報(bào)道采用環(huán)己醇為溶劑，加熱至150 ℃保溫20 h，戊唑醇收率53.8%。該合成方法的戊唑醇收率較低，原料成本偏高，而且保溫溫度較高，保溫時(shí)間也較長，能耗較高。

⑵ 高仁君[8]采用正丁醇為溶劑，133 ℃保溫4 h，戊唑醇收率79.0%，含量96.0%左右。此合成方法收率有所提高，但是純度沒有達(dá)到高純度98%的要求。

⑶ 張之行等[9]報(bào)道在一定的溶劑和催化劑條件下回流帶水，戊唑醇的收率約為83.0%，含量95.0%。該合成方法通過引入特定的溶劑和催化劑回流帶水，戊唑醇收率有進(jìn)一步提高，但是戊唑醇含量仍偏低，原料成本也偏高。

上述這些合成方法的戊唑醇的收率和含量都偏低，需要進(jìn)一步優(yōu)化改進(jìn)和提升，從而降低戊唑醇的原料成本，提高市場競爭優(yōu)勢。由于1,2,4-三氮唑存在互變異構(gòu)現(xiàn)象(即1H-1,2,4-三氮唑和4H-1,2,4-三氮唑)，筆者在優(yōu)化中發(fā)現(xiàn)戊環(huán)氧與1,2,4-三氮唑在開環(huán)加成時(shí)，會(huì)產(chǎn)生4H異構(gòu)體雜質(zhì)，從而會(huì)影響戊唑醇的合成收率和產(chǎn)品含量。本文重點(diǎn)開展最后一步開環(huán)加成反應(yīng)的合成工藝優(yōu)化。以戊環(huán)氧和1,2,4-三氮唑?yàn)樵希瑢Ψ磻?yīng)各個(gè)關(guān)鍵參數(shù)的優(yōu)化，如對反應(yīng)溫度、催化劑和溶劑種類、投料配比、投料方式等進(jìn)行詳細(xì)優(yōu)化篩選，選擇性開環(huán)加成得到戊唑醇，減少異構(gòu)體雜質(zhì)，從而提高其收率，降低原料成本，提高產(chǎn)品競爭力。

1 試驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：安捷倫1260液相色譜儀(美國安捷倫公司)；安捷倫液質(zhì)聯(lián)用儀(美國安捷倫公司)；布魯克400 MHz核磁共振儀(瑞士布魯克公司)；愛朗N-1100旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(日本東京理化公司)；攪拌器：MY2010 (上海梅穎浦儀器有限公司)。

試劑：戊環(huán)氧(98%，遼寧眾輝生物科技有限公司)；氫氧化鈉、氫氧化鉀、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等(AR，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；1,2,4-三氮唑[99%，阿拉丁試劑(上海)有限公司]。

1.2 試驗(yàn)方法

在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和攪拌器的500 mL四口燒瓶中加入戊環(huán)氧60.0 g (0.25 mol)、1,2,4-三氮唑20.5 g (0.30 mol)、N-甲基吡咯烷酮(NMP) 40.0 g、氫氧化鉀6.5 g (0.10 mol)，加熱至105 ℃保溫?cái)嚢?0 h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液減壓蒸餾回收溶劑N-甲基吡咯烷酮，剩余物加入甲苯和水，靜置分層，有機(jī)相冷卻降溫至5 ℃，過濾，烘干得到戊唑醇白色固體70.8 g，含量98.3% (HPLC)，收率91.8%。LC-MS (m/z): 308 [M+1]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑對戊唑醇含量與收率的影響

2.1.1 催化劑種類對戊唑醇含量與收率的影響

反應(yīng)條件同1.2節(jié)，考察不同催化劑對戊唑醇含量與收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 催化劑種類對戊唑醇含量與收率的影響

堿在戊環(huán)氧和三氮唑開環(huán)加成反應(yīng)中起到催化劑的作用，堿性的條件有利于環(huán)氧的開環(huán)，促進(jìn)戊唑醇的生成。由表1可知，不同的堿性催化劑，對戊唑醇的收率影響較大；堿性太弱，原料反應(yīng)不完全，戊唑醇收率低；隨著堿性的增強(qiáng)，原料戊環(huán)氧能反應(yīng)完全，當(dāng)選用KOH作催化劑時(shí)，收率和含量最高；選擇堿性更強(qiáng)的甲醇鈉作催化劑時(shí)，戊唑醇的收率也沒有明顯提高；選擇有機(jī)胺作堿性催化劑時(shí)，戊唑醇收率也較低。故選擇KOH為開環(huán)加成反應(yīng)合適的催化劑。

2.1.2 催化劑用量對戊唑醇含量與收率的影響

反應(yīng)條件同1.2節(jié)，考察催化劑用量對戊唑醇含量與收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 催化劑用量對戊唑醇含量與收率的影響

由表2可知，隨著催化劑當(dāng)量減少，戊唑醇的收率也降低，這主要是因?yàn)榇呋瘎┊?dāng)量不足，原料轉(zhuǎn)化不完全；當(dāng)催化劑當(dāng)量達(dá)到0.4 eq時(shí)，戊唑醇收率達(dá)到最高，繼續(xù)增加催化劑當(dāng)量，戊唑醇收率反而下降了，雜質(zhì)變多了。故選擇合適的催化劑當(dāng)量為0.4 eq。

2.2 溶劑對戊唑醇含量與收率的影響

2.2.1 溶劑種類對戊唑醇含量與收率的影響

反應(yīng)條件同1.2節(jié)，考察不同種類溶劑對戊唑醇含量與收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 不同種類溶劑對戊唑醇含量與收率的影響

由表3可知，不同種類的溶劑對戊唑醇的收率和含量有較大影響，選擇合適的溶劑有利于反應(yīng)的轉(zhuǎn)化，縮短反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)收率和含量。使用非極性溶劑如甲苯和氯苯等的收率明顯偏低；極性質(zhì)子溶劑正丁醇收率中等，而極性非質(zhì)子溶劑NMP收率最高；PEG-400收率略低，且在后處理時(shí)進(jìn)入水相后，難以回收。故反應(yīng)溶劑優(yōu)選N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

2.2.2 溶劑用量對戊唑醇含量與收率的影響

反應(yīng)條件同1.2節(jié)，考察溶劑NMP用量對戊唑醇含量與收率的影響，結(jié)果見表4。

表4 溶劑NMP用量對戊唑醇含量與收率的影響

由表4可知，溶劑用量對戊唑醇的收率和含量都有影響。隨著溶劑用量的增加，戊唑醇的收率和含量均先增加后降低，這說明溶劑用量太少，可能副反應(yīng)增加，而溶劑用量太多，也不利于戊環(huán)氧和三氮唑分子之間的開環(huán)加成。當(dāng)溶劑用量和戊環(huán)氧質(zhì)量比為2∶3時(shí)，戊唑醇收率和含量達(dá)到最高。故選擇溶劑用量為戊環(huán)氧質(zhì)量的2/3，即40 g。

2.3 反應(yīng)溫度對戊唑醇含量與收率的影響

反應(yīng)條件同1.2節(jié)，考察反應(yīng)溫度對戊唑醇含量與收率的影響，結(jié)果見表5。

表5 反應(yīng)溫度對戊唑醇含量與收率的影響

由表5可知，反應(yīng)溫度過低，原料戊環(huán)氧轉(zhuǎn)化不完全，戊唑醇收率下降，而反應(yīng)溫度過高，副反應(yīng)增加，雜質(zhì)變多，戊唑醇收率和含量也隨之下降。故反應(yīng)溫度選擇105 ℃為佳。

2.4 反應(yīng)時(shí)間對戊唑醇含量與收率的影響

反應(yīng)條件同1.2節(jié)，考察反應(yīng)時(shí)間對戊唑醇含量與收率的影響，結(jié)果見表6。

表6 反應(yīng)時(shí)間對戊唑醇含量與收率的影響

由表6可知，反應(yīng)時(shí)間為7 h時(shí)，原料戊環(huán)氧僅剩余0.3%，基本反應(yīng)完全，但戊唑醇異構(gòu)體占比較高，影響戊唑醇收率；隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，發(fā)現(xiàn)戊唑醇異構(gòu)體慢慢轉(zhuǎn)化為戊唑醇，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到10 h時(shí)，戊唑醇含量和收率達(dá)到最高，進(jìn)一步延長保溫時(shí)間，戊唑醇可能出現(xiàn)分解現(xiàn)象，含量和收率均下降。反應(yīng)時(shí)間越長，能耗也越高，綜合考慮，選擇反應(yīng)時(shí)間10 h較為合適。

2.5 三氮唑用量對戊唑醇含量與收率的影響

反應(yīng)條件同1.2節(jié)，考察三氮唑用量對戊唑醇含量與收率的影響，結(jié)果見表7。

表7 三氮唑用量對戊唑醇含量與收率的影響

由表7可知，三氮唑當(dāng)量的較低時(shí)，原料戊環(huán)氧反應(yīng)不完全，戊唑醇收率偏低；隨著三氮唑當(dāng)量的增加，戊唑醇收率呈現(xiàn)上升趨勢，當(dāng)三氮唑當(dāng)量達(dá)到1.2 eq時(shí)，戊唑醇收率最高，繼續(xù)增加三氮唑的當(dāng)量，戊唑醇的收率沒有明顯提升。從節(jié)約原材料的角度出發(fā)，選擇三氮唑當(dāng)量為1.2 eq。

2.6 投料方式對戊唑醇含量與收率的影響

反應(yīng)條件同1.2節(jié)，考察投料方式對戊唑醇含 量與收率的影響，結(jié)果見表8。

由表8可知，投料方式不同，戊唑醇的收率不同。采用一鍋投方式的戊唑醇收率最高，其他依次為滴加戊環(huán)氧、分批加三氮唑、分批加催化劑的投料方式。故投料方式優(yōu)選一鍋投。

3 結(jié) 論

以戊環(huán)氧和1,2,4-三氮唑?yàn)樵希ㄟ^對催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、三氮唑用量和投料方式的篩選優(yōu)化，采用一鍋投方式，以0.4當(dāng)量的KOH為催化劑，N-甲基吡咯烷酮為溶劑，在105 ℃保溫10 h，戊唑醇的收率達(dá)到91.8%，含量達(dá)到98.3%。

相比較文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法，該合成方法收率和含量都有明顯提高，具有工藝過程簡單、條件溫和、收率高、原料成本低等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化放大。