白血病骨髓抑制期血漿凝血因子XIII與出血事件的相關(guān)性

張永升，張婧，張臘

（大連市金州區(qū)第一人民醫(yī)院檢驗科，遼寧 大連 116100）

白血病是臨床上常見的疾病類型，白血病患者一般需接受化療，但化療后骨髓抑制期是白血病患者發(fā)生出血事件的關(guān)鍵時期。相關(guān)臨床研究顯示，骨髓抑制期發(fā)生出血的風(fēng)險是其他時期的3倍以上[1-2]。有研究認(rèn)為，白血病患者化療期間血小板減少是導(dǎo)致其發(fā)生出血的重要因素，當(dāng)患者血小板計數(shù)處于較高的范圍內(nèi)時患者一般出血癥狀，而當(dāng)患者的血小板計數(shù)水平處于較低水平時則會出現(xiàn)嚴(yán)重出血的情況，因此，當(dāng)白血病患者接受化療時處于骨髓抑制期時出現(xiàn)出血可能會受到其他因素的影響[3-4]。基于此，本研究旨在探討血漿凝血因子XIII在白血病化療患者化療骨髓抑制期時與出血事件的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2018年5月到2020年5月本院收治的146例白血病患者作為研究對象，根據(jù)患者骨髓抑制期是否出現(xiàn)出血事件分為出血組（n=88）和未出血組（n=58）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。患者均對本研究知情同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①處于骨髓抑制期；②患者入院后均抽取血液檢測血漿凝血因子XIII指標(biāo)；③病程≥3個月，出院后愿意接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎功能異常或先天性心臟病等心腦血管疾病；②有家族血栓史；③研究前14 d內(nèi)接受過抗血小板藥物或抗凝藥物治療。

1.2 方法血漿凝血因子XIII檢測方法：采集患者外周靜脈血3 ml，使用枸緣酸鈉抗凝劑進(jìn)行抗凝，3 000 r/min離心15 min，血液樣本血小板及細(xì)胞成分充分沉淀后留取上層血小板血漿，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿凝血因子XIII指標(biāo)數(shù)值，試劑盒購于北京江萊生物技術(shù)有限公司，檢測過程按照檢測試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組臨床資料、血漿凝血因子XIII比較，于患者入院次日收集臨床資料，包括性別、年齡、病程及血小板計數(shù)≤20×109/L、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）延長、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）延長、醫(yī)院感染、基礎(chǔ)疾病占比，所有指標(biāo)均由2名具有豐富臨床經(jīng)驗的醫(yī)師進(jìn)行統(tǒng)計分析，每個指標(biāo)檢測3次，取平均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，采用多因素非條件Logistic回歸分析影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響白血病化療患者骨髓抑制期發(fā)生出血的單因素分析單因素分析，兩組性別、年齡、病程及基礎(chǔ)疾病占比比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組APTT延長、PT延長、血小板計數(shù)≤20×109/L和醫(yī)院感染占比及血漿凝血因子XIII比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 影響白血病化療患者骨髓抑制期發(fā)生出血的單因素分析Table 1 Univariate analysis of bleeding in patients with leukemia chemotherapy during myelosuppression phase

2.2 影響白血病化療患者骨髓抑制期發(fā)生出血的多因素Logistic回歸分析建立非條件Logistic回歸模型，以研究資料為樣本，以白血病化療患者骨髓抑制期發(fā)生出血情況為應(yīng)變量，賦值1=出血，0=未出血。將表1中P＜0.01因素為自變量，各變量賦值，見表2。采用逐步后退法，進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。多因素Logistic回歸分析血漿凝血因子XIII和血小板計數(shù)≤20×109/L是影響白血病化療患者骨髓抑制期發(fā)生出血的保護(hù)因素（OR＜1，P＜0.05），APTT延長則是危險因素（OR＞1，P＜0.05），見表3。

表2 自變量賦值表Table 2 Assignment table of independent variables

表3 影響白血病化療患者骨髓抑制期發(fā)生出血的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of bleeding in patients with leukemia chemotherapy during myelosuppression period

3 討論

急性白血病是一組異質(zhì)性很強的惡性腫瘤，化療是其主要的治療方法，而化療的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制。在骨髓抑制期出血癥狀仍然是急性白血病患者面臨的主要問題之一。引起出血的原因可能為有年齡、感染、血小板、凝血因子異常及纖溶亢進(jìn)等。目前認(rèn)為化療后骨髓抑制的患者主要因血小板減低出現(xiàn)不同程度的出血癥狀，嚴(yán)重者可能發(fā)生致命性出血，是鞏固治療階段的急性白血病患者發(fā)生治療相關(guān)死亡的主要原因之一[5]。凝血功能異常在急性白血病尤其是急性早幼粒細(xì)胞白血病患者出血事件中起重要作用[6-7]，因此，本組病例不包括急性早幼粒細(xì)胞白血病患者。血漿凝血因子XIII是一種轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，在機體中主要由骨髓中的吞食細(xì)胞、血小板等細(xì)胞產(chǎn)生，在增加機體血凝塊強度及促進(jìn)纖維蛋白單體交聯(lián)方面具有重要的意義[8-9]。臨床上也將血漿凝血因子XIII作為抗纖溶的主要手段。當(dāng)人體缺乏血漿凝血因子XIII時機體中的纖維蛋白會出現(xiàn)交聯(lián)障礙，從而降低血栓穩(wěn)定性及結(jié)構(gòu)強度，導(dǎo)致機體中血凝塊的抗纖溶作用顯著下降，患者出現(xiàn)特征性的遲發(fā)性出血臨床癥狀[10-11]，患者康復(fù)速度及臨床療效明顯下降。

本研究結(jié)果顯示，兩組APTT延長、PT延長、血漿凝血因子XIII、血小板計數(shù)≤20×109/L及醫(yī)院感染占比比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。分析原因為，骨髓抑制期間機體中的活性單位合成不足。有研究顯示，血漿凝血因子XIII與非霍奇金淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病等疾病的出血密切相關(guān)[13]，提示血漿凝血因子XIII與多種腫瘤出血具有重要關(guān)系。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血漿凝血因子XIII和血小板計數(shù)≤20×109/L是影響白血病化療患者骨髓抑制期發(fā)生出血的保護(hù)因素（P＜0.05）。分析原因為，凝血功能在白血病特別是急性早幼粒細(xì)胞白血病患者出血事件中有密切的相關(guān)性，其中血管損傷、血液異常、血流緩慢是導(dǎo)致白血病化療患者出現(xiàn)出血的重要因素，凝血因子發(fā)生突變后激肽釋放酶原大量缺乏，導(dǎo)致機體的纖溶系統(tǒng)功能及抗凝功能有一定程度的降低，并且會導(dǎo)致患者出現(xiàn)血栓，嚴(yán)重影響患者的治療效果和康復(fù)效果[13-14]。

綜上所述，白血病化療患者骨髓抑制期血漿凝血因子XIII指標(biāo)有所降低，且出血后血漿凝血因子XIII水平下降，其是導(dǎo)致白血病化療患者骨髓抑制期發(fā)生出血的危險因素。