體外循環相關的急性腎損傷

敬歡，周俊，樊友凌

（1.南方醫科大學第三附屬醫院麻醉科，廣東 廣州 510000；2.喀什地區第一人民醫院麻醉科，新疆 喀什 844000）

19世紀40年代，現代外科學便迎來第一個黃金發展時期。然而，心臟外科學的發展卻停滯不前，當時醫療界認為，任何用外科手術治療心臟病的嘗試均不能達到有效治療結果[1]。但仍有外科醫生認為，心臟傷口是可以成功修復的。1953年，第一例體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）下心內直視手術的成功實施，正式拉開心臟外科手術治療的序幕，這被認為是醫學領域最重要的臨床進展之一[2]。雖然目前心內科介入治療及有效藥物治療得到蓬勃發展，使心臟病患者有更多的選擇。然而，大量醫學研究證實，許多心臟疾病用藥物治療只能暫時穩定病情，最根本的治療手段仍需進行心臟外科手術。如冠狀動脈搭橋術的發展為冠心病的治療提供很大的幫助[3]；隨著人工心臟瓣膜成形術和瓣膜置換術的成熟，無數心臟瓣膜病患者心臟功能得到有效改善，生命質量也明顯提升[4]。此外，1967年Barnard進行第1例成功的心臟移植手術，代表終末期心力衰竭現代治療方法的誕生[5]。CPB技術的發展，推動心臟外科手術的發展。CPB技術由泵和氧合作用膜組成的外部回路臨時替代人的心臟和肺，其目的是在實施心臟手術時，發揮有效的循環呼吸支持，代替心肺功能維持全身組織器官的血液灌注，同時，為術者創造良好的手術視野[6]。盡管體外循環機已成為心臟手術必不可少的儀器，但這項技術對敏感器官如大腦、腎臟的潛在不良影響不可忽視。CPB期間患者暴露于一組復雜的非生理條件下，凝血、促炎、生存級聯反應的激活和氧化還原狀態的改變等均可引發全身炎癥反應綜合征，最終導致多器官功能障礙，嚴重影響到患者術后恢復[7]。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是心臟手術后的主要并發癥之一[8]。

AKI是一個全球性的健康問題，每年有超過1 000萬人受到影響。AKI是一種以持續性少尿和血清肌酐水平升高為特征的一組臨床綜合征[9]。研究表明，多達42%的接受心肺旁路心臟手術的患者術后出現手術相關AKI，其中2%～6%的患者需要持續進行腎臟替 代 治 療（continuous renal replacement therapy，CRRT），生存期降低，通常會給社會帶來沉重的負擔。CPB心臟手術術后AKI的發生機制目前尚無定論，多種因素均被認為可能促進AKI的發生發展[7]。CPB過程中低流量引起的腎低灌注、血液稀釋和低體溫引起的低壓非脈動灌注等均為術后AKI的重要致病因素[10]。目前全球針對體外循環相關AKI的有效治療方法較少，主要包括藥物保守治療及CRRT作為一種支持措施兩個方面。因此，早期識別高危患者，給予適當的術后AKI支持尤為必要。

1 CPB心臟手術術后AKI的發病機制

目前，人們對CPB心臟手術后AKI的病理生理學的認知仍處于初級階段，其發病機制復雜，可能涉及多個因素[11]。CPB心臟手術術后AKI的發展可能涉及缺血再灌注損傷、炎癥反應、腎毒素等損傷途徑。這些損傷途徑均可能發生在圍手術期，并且在任何患者中均可能發生不同程度的變化。

1.1 腎臟缺血再灌注心臟手術常伴有腎灌注不足，這是由于CPB引起的低流量、血液稀釋和快速溫度變化導致的非脈動灌注。除了體外循環引起的血流動力學改變外，低心排血量是術后早期AKI的常見觸發因素[12]。如果低心排或低血壓狀態持續存在，腎臟持續的低灌注導致腎小球濾過率下降，使腎功能受到損害。長時間的腎缺血很可能導致小管結構性損傷，最終導致腎小管功能障礙。CPB后腎臟灌注可能改善，然而，缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）也可能隨之發生。IRI會導致活性氧、各種炎癥因子及血管活性因子的產生增加，進一步誘導炎癥反應損傷腎臟。同時，CPB會導致血管內溶血的發生，游離血紅蛋白可能會引起腎小球上皮細胞損傷，進一步導致腎灌注減少。

1.2 炎癥反應多種炎癥通路的激活參與CPB術后AKI的發生。CPB暴露過程中通過替代補體途徑激活的補體也可能有助于心臟手術后AKI的發展。術后血漿中炎癥細胞因子濃度的升高被證實與隨后的AKI發生和死亡率的增加有關。BRUINS等[13]通過一項前瞻性研究證實了心臟外科手術患者的雙相補體激活，這種激活不僅在CPB期間激活，而且在手術后的前5 d內均有激活，從而提高血液中C反應蛋白水平。此外，CPB還引起氧化應激，這可能是CPB心臟手術后AKI發生發展的重要機制。CPB導致血管內溶血，其中自由基的產生和催化鐵的釋放與AKI有關。氧化應激也可能因CPB期間的IRI而加重，致循環中不穩定鐵增加，不穩定的鐵可引起腎小管上皮細胞的損傷[14]。

1.3 腎毒性心臟手術患者圍手術期通常會使用腎毒性藥物，如抗生素（如糖肽類和氨基糖苷類）和非甾體抗炎藥物。此外，血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARB）也可致腎輸出小動脈血管擴張和容量耗損，促進AKI的發生發展[15]。心臟手術各種刺激會激活交感神經系統和腎素血管緊張素醛固酮系統，并增加血管加壓素和內皮素-1的產生，進而導致腎灌注減少[16]。

2 CPB心臟手術后AKI發生的影響因素

2.1 術前因素術前危險因素在預測CPB心臟手術后AKI中具有重要意義，大多與患者相關且通常不可改變。在各種回顧性和前瞻性研究的基礎上，有關心臟術后AKI的大多數研究均認為女性是其發展的獨立風險因素[17]。然而，2016年NEUGARTEN等[18]研究表明，與共識相矛盾的結論，可能由于心臟手術后AKI的不同定義導致的。此外，研究者通過構建小鼠模型，得出雄激素增加腎臟對缺血性損傷的易感性[19]，而雌激素對腎臟有保護作用的結論[20]。女性是否是CPB相關AKI的危險因素或保護因素仍需更全面系統的研究驗證。

隨著時代發展，醫療技術的提升，全球人口趨于老齡化。最近的研究表明，隨著年齡的增長，遺傳因素、環境變化和細胞功能障礙之間復雜的相互作用導致腎臟特征性的結構和功能變化，這些變化削弱了腎臟承受損傷和從損傷中恢復的能力，從而導致老年人對AKI的高度敏感性[21]。既往研究證實，大約30歲后，腎單位穩定丟失，腎小球基底膜逐漸增厚、腎血管內膜增厚、腎小球濾過率隨年齡的增長而降低[22]。一項對健康腎臟捐獻者的研究表明，在＜30歲的捐獻者中，只有2.7%的腎組織活檢有腎硬化，而＞70歲的捐獻者中有高達73%的發病率[23]。高血壓影響＞50%的普通老年人口。持續的高血壓會增加腎臟血管壓力，并導致動脈壁增厚，這是由于介質的平滑肌和透明質酸含量增加及管腔狹窄所致，進而導致腎血流量降低。在CPB心臟手術中腎臟處于低灌注狀態下，使腎臟更容易發生腎前性AKI[24]。術前高血壓是CPB術后AKI發生的獨立危險因素，長期持續高血壓可增加腎小球囊內壓，導致腎小球纖維化、血管硬化等病理改變，即使術前檢測腎功能正常，也可存在腎實質缺血和腎單位減少等情況，這會增加CPB術后AKI的發病率。2018年，BARKHORDARI等[25]對3 473例患者進行橫斷面研究，結果顯示，高血壓與冠脈搭橋術后的AKI發生率顯著相關。除上述常見術前因素外，吸煙史、左室射血分數＜35%、慢性阻塞性肺疾病、胰島素依賴型糖尿病,外周和冠狀動脈疾病等均被證實是CPB相關AKI的獨立危險因素。

2.2 術中因素術中危險因素大多與手術相關，并能通過預防策略解決。急性失血或血細胞比容降低在心臟外科手術中較為常見，因此，在外科手術中經常進行輸血以改善腎臟和其他重要器官的氧氣供應。長期以來，限制性輸血和開放性輸血一直存在爭議，并已得到廣泛研究。但有研究證實輸血不是良性干預，并且與多器官衰竭有關[26]。RASMUSSEN等[27]證實所有血液制品的輸血呈劑量依賴性增加AKI的風險。然而，在結合所有血液產品的多變量分析中，只有紅細胞輸注仍然與AKI的發生顯著相關。

研究證實，CPB持續時間與AKI的發生存在潛在的直接聯系，CPB持續時間增加與心臟手術后AKI的發生率呈正相關，CPB持續時間＞140 min時，增加心臟術后AKI的發生風險，其OR值分別是4.76和6.30[28]。CPB期間腎臟處于非搏動性血流灌注，腎小球濾過屏障發生機械障礙，導致濾過率下降，同時腎素血管緊張素醛固酮系統的激活，會促使濾過率進一步下降，最終導致腎臟轉變為不可逆的AKI。CPB期間血液與回路表面的接觸，高血流量和壓力條件引起的紅細胞的機械破壞，釋放的游離血紅蛋白通過腎小球，引起腎小管阻塞，導致腎小管細胞壞死。CPB持續時間越長，釋放的游離血紅蛋白就越多，腎小管阻塞就越嚴重，AKI發生風險就越高。CPB持續時間與術后AKI的發生呈線性關系。因此，最大程度地縮短CPB持續時間仍是降低術后AKI風險的重點。此外,其他更有爭議但潛在重要的與CPB性能相關的因素，如泵內與非泵內技術、脈動與非脈動流量、常溫與低溫CPB等均進一步研究探索的。

尿量與腎功能密切相關，已被用作AKI的診斷標準。腎灌注不足是導致心臟手術后急性腎功能衰竭的主要因素，在CPB過程中將尿流量作為腎灌注的觀測指標，對CPB的處理有指導作用。因此，CPB過程中尿量較少在，理論上應成為腎損傷的早期指標。然而，有學者提出腎小管重吸收的損害和腎單位功能的異質性可增加排尿量，維持尿流量可能不能保證腎臟的正常功能。在同樣的背景下，CPB過程中大量排尿不應該被解釋為有利的信號，因為CPB過程中炎癥和血栓反應引發的腎小管損傷可能會增加尿流量。SONG等[29]將患者根據CPB期間尿量低于或高于每小時4 ml/kg分為兩個亞組后，尿量為AKI的獨立預測因子，比值分別為0.43和1.11。可將尿量作為早期預測心臟手術后AKI發展的一種簡單可行的方法。YILMAZ等[30]也認為，CPB過程中的排尿量是預測冠狀動脈搭橋術后AKI的重要標準。在CPB過程中嘗試增加排尿量有助于在手術中和術后維持腎功能[31]。此外，手術類型也是常見獨立危險因素。例如，瓣膜手術（伴或不伴冠狀動脈搭橋術）比單純冠狀動脈搭橋術發生CSA-AKI的風險更高[31]。

2.3 術后因素術后因素也是影響腎功能的關鍵因素，這與普通重癥監護室中常見的傳統致病機制相似。血管活性藥物的使用、血流動力學不穩定、暴露于腎毒性藥物、低血容量和低血壓、膿毒癥/全身炎癥反應綜合征均導致腎臟損傷的關鍵事件[32]。此外，心臟手術后心臟性能仍需肌力或機械支持也是一個重要因素。在術后出現左心室功能障礙時，由于脆弱的腎臟受到邊緣灌注壓的影響，顯著腎損傷的發生風險升高。

3 小結

體外循環相關的AKI是一種嚴重的并發癥，可顯著增加圍手術期的發病率和病死率。體外循環腎損傷的發病機制復雜，涉及血流動力學、炎癥和其他在細胞水平上相互作用的機制。并且目前臨床上尚無預防心臟手術后腎功能不全的藥物。因此，通過探索和監測圍手術期相關危險因素，并采取措施加以預防此類AKI發生。