某地區軍人藥物性肝損傷的原因分析

高斌，董文珠，倫月，孫海源

藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）是指由各類藥物及其代謝產物乃至輔料所誘發的肝損傷［1］，它是一種常見的藥物不良反應，1960 年以來，DILI 被認為是導致藥物退市的主要原因之一［2］，導致DILI 的主要原因是對藥物的肝臟不良反應認識不足以及非處方藥物使用不當。目前，大量臨床研究初步闡述了導致DILI 的相關藥物、主要臨床表現及預后［3-5］，但目前尚無軍人DILI 的研究報道，本研究回顧性分析海軍第九七一醫院23 例DILI 患者，探討導致軍人DILI 的主要藥物及臨床特點，提高基層部隊軍醫對該病的認知，指導規范用藥從而減少DILI 的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014 年4 月至2019 年4 月期間海軍第九七一醫院消化科收治住院的明確診斷為DILI 的23 例軍人基本資料、臨床表現、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、膽紅素等肝臟生化指標、相關損肝藥物等信息。23 例DILI 患者既往均無肝臟疾病史，且排除病毒性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等其他肝功能損害可能，其中男性18 例，女性5 例，平均年齡為18～54 歲［（31.6±9.1）歲］。

1.2 診斷及分型 根據中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組《藥物性肝損傷診治指南》［1］確定診斷標準及臨床分型標準。診斷標準：（1）全面細致追溯可疑藥物應用史，使用因果關系評價法（roussel uclaf causality assessment method，RUCAM）量表評估藥物與肝損傷的因果關系；（2）ALT≥3 正常值上限（upper limits of normal，ULN）或ALP≥2 ULN；（3）排除其他原因的肝功能損害。臨床分型標準：（1）肝細胞損傷型：ALT≥3 ULN，且ALT 與ALP 的標準化比值R（ALT 實測值/ALT 正常值上限）/（ALP 實測值/ALP 正常值上限）≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。

1.3 治療 患者立即停止服用與肝功能損害有關的藥物，給予臥床休息、全身支持等一般治療，并根據患者癥狀予以保肝、降酶、退黃等治療，監測患者生化指標并適時調整治療方案。

1.4 隨訪 患者均隨訪1 年，觀察其肝臟生化指標恢復情況。

2 結果

2.1 臨床表現 急性DILI 常見臨床表現通常無明顯特異性，大部分患者表現為消化道及膽汁淤積癥狀，亦可無癥狀，僅表現為肝臟生化指標異常。統計發現23 例患者主要臨床表現為乏力、尿黃及納差。見表1。

表1 23 例DILI 患者臨床表現

2.2 實驗室檢查 入院后所有患者均行肝臟生化功能檢測，AST、ALT、ALP 及膽紅素等各項肝功指標均明顯升高，其中ALT 指標升高最為明顯，根據臨床分型標準，確定23 例患者均為肝細胞損傷型。見表2。

表2 23 例DILI 患者實驗室檢查（± s）

表2 23 例DILI 患者實驗室檢查（± s）

注：DILI 為藥物性肝損傷；AST 為谷草轉氨酶，ALT 為谷丙轉氨酶，ALP 為堿性磷酸酶

檢驗結果(images/BZ_39_1387_1262_1408_1305.png± s)431.5±387.4 775.9±675.1 117.6±63.1 51.2±63.5 36.8±52.4 14.0±12.1檢驗項目AST（U/L）ALT（U/L）ALP（U/L）總膽紅素（μmol/L）直接膽紅素（μmol/L）間接膽紅素（μmol/L）

2.3 相關藥物 本研究中涉及的損肝藥物主要是非甾體類抗炎藥、中草藥及中成藥兩大類，其中非甾體類抗炎藥主要表現為超劑量或不合理合并用藥。見表3。

表3 23 例DILI 患者服用相關藥物情況

2.4 隨訪 隨訪1 年發現19 例（82.6%）患者1～3 個月完全治愈，3 例（13.0%）患者6 個月內完全治愈，1 例（4.3%）患者發展為慢性肝損傷需長期服藥。

3 討論

目前缺乏DILI 大規模流行病學數據，各類損肝藥物導致DILI 的發病率尚不明確，導致DILI 的主要藥物種類亦不相同。研究表明，阿莫西林克拉維酸鉀是導致DILI 最常見的藥物［5-6］。此外，有研究證實，中草藥湯劑及中成藥在導致DILI 藥物中所占比例最高［7-8］，這與中藥在國內廣泛使用密切相關。本項研究中非甾體類抗炎藥、中草藥及中成藥是導致軍人DILI 的主要原因，患者經系統治療后預后均良好。筆者結合本人前期服役的基層部隊官兵患病特點及用藥觀念，認為主要有以下幾點原因：一是部隊官兵年齡普遍在20～35 歲，入伍前經過嚴格的體檢，入伍后經常組織體能鍛煉，身體素質較好，無其他基礎疾病，調查發現海軍艦艇部隊官兵上呼吸道感染、戰備訓練導致的慢性損傷等為常見疾病［9］，而非甾體類抗炎藥被廣泛用于治療發熱、關節疼痛、肌肉酸痛等疾病，大劑量、長期服用便可引起DILI；二是部分官兵熱衷服用中藥調理身體，普遍認為中醫毒副作用較西藥小，可以起到預防保健作用，其實中藥因其成分復雜、配伍變化多，不良反應難以預測，中草藥引起的DILI 應越發引起重視［10］；三是基層部隊存在抗生素應用不規范的情況，致使阿莫西林等抗生素導致的DILI 日益增多。當官兵服用上述藥物后出現乏力、納差、尿黃癥狀及轉氨酶升高等肝功能受損表現時，應警惕藥物性肝損傷的可能。為此，筆者認為應該貫徹預防為主的方針，加強基層軍醫的用藥培訓，提升軍醫對DILI 的重視程度，做到科學、合理、規范用藥；廣泛開展健康宣教，引導官兵樹立正確的用藥理念，嚴格遵醫囑用藥，切勿輕信偏方、自行用藥。