支氣管熱成形術對難治性支氣管哮喘患者哮喘控制水平及生活質量影響的前瞻性隊列研究

鄭洋，范蕓

支氣管哮喘為臨床中常見的一種慢性呼吸道疾病，其發病機制復雜，患者臨床表現不盡相同，且治療效果以及預后也因人而異，大多數患者經過治療可使哮喘癥狀得到有效控制，不過部分患者雖然經規范治療，但控制不佳，最終發展為難治性支氣管哮喘［1-3］。支氣管熱成形術為近年來一種新型的治療難治性支氣管哮喘的技術，通過支氣管鏡進入患者支氣管腔內的相應部位（右肺下葉、左肺下葉等）進行射頻消融，減少氣道平滑肌數目，進而降低氣道收縮力，最終達到治療的目的［4-5］。本研究以近年收治的難治性支氣管哮喘患者為研究對象，對其應用支氣管熱成形術的效果進行分析。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性隊列研究，共納入2017 年5 月至2019 年10 月上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸科收治的110 例難治性支氣管哮喘患者。入選標準：（1）均符合《支氣管哮喘防治指南》中的診斷標準［6］；（2）年齡在18 歲以上；（3）均規范使用中、高劑量吸入糖皮質激素和長效β2 受體激動劑治療6 個月以上不能達到良好控制者。排除標準：（1）對本研究用藥過敏者；（2）存在其他呼吸系統疾病如支氣管擴張、上氣道機械性阻塞、肺氣腫或者未控制的慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）等；（3）存在嚴重凝血功能障礙或者出血性疾病者；（4）入組前出現急性呼吸道感染者；（5）體內存在起搏器或者其他植入性裝置；（6）入組前2 周內出現哮喘急性發作者。根據醫療建議及患者的自主選擇，將選擇不同治療方式的110 例患者分為對照組和觀察組。2 組患者性別、年齡、病程以及哮喘控制問卷（asthma control test，ACT）評分比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 觀察組與對照組患者一般資料比較

1.2 方法 對照組采用常規治療，給予吸氧、抗炎、解痙以及補液等治療，同時給予沙美特羅替卡松氣霧劑（laboratoire glaxo smith kline，注冊證號：H20120015），每天1 次，每次1 吸；布地奈德氣霧劑（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20030987）治療，每天1 次，每次1 吸。觀察組在對照組基礎上，給予支氣管熱成形術治療，使用日本奧林巴斯公司支氣管鏡BF260 型，支氣管熱成形系統使用美國Boston Scientific Corporation 公司生產的Alair。支氣管熱成形術治療共分3 次進行，每次間隔3 周；第1 次手術部位為右肺下葉，第2 次手術部位為左肺下葉，第3 次手術部位為雙肺上葉。麻醉方式為全身麻醉，經口腔喉罩將支氣管鏡置入選定位置，于支氣管鏡的直視下伸出導熱管，釋放射頻能量對氣壁進行灼燒，按照順序由遠及近灼燒各氣道，射頻時間持續10 s。每次手術前3 d、手術當日以及術后1 d 給予潑尼松口服，每天1 次，每次40 mg；術前1 d 以及術后2 d 給予莫西沙星口服，每天1 次，每次400 mg。

1.3 觀察指標 治療3 個月后（治療后），比較2 組患者呼吸功能、ACT 評分、哮喘生活質量問卷（asthma quality of life questionnaire，AQLQ）評分、急性發作次數以及血清中調節活化正常T 細胞表達和分泌的趨化因子（regulated uponactivation normal T cell expressed and secreted factor，RANTES）、白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，并記錄患者術后并發癥發生情況。（1）ACT 包括5 個條目，采取5 級（1～5 分）評分法，滿分為25 分，得分越高表示哮喘控制水平越高。（2）AQLQ 共包括5 個維度35 個條目，即活動受限、哮喘癥狀、心理狀況、對病情擔憂以及對刺激物反應，采取5 級（1～5 分）評分法，滿分為175 分，得分越高表示生活質量越高。（3）呼吸功能：采用上海科卡PEF-3 型全自動峰速儀測定患者的最大呼氣流量（peak expiratory flow，PEF），并計算最大呼氣流量變異率（peak expiratory flow rate，PEFR）；采用日本捷斯特公司生產的HI-801 型全自動肺功能儀檢測患者的1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1），并計算FEV1 與用力肺活量比值（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FVC）。（4）抽取患者靜脈血5 ml，通過酶聯免疫吸附試驗法測定患者的RANTES、IL-17 以及TNF-α 水平。（5）記錄2 組患者入組前1 個月急性發作次數以及觀察組患者術后并發癥情況。

1.4 質量控制 嚴格按照納入和排除標準選擇研究對象。對病區內參與本研究的護理人員進行統一規范化培訓，采用標準化的問卷指導語，在問卷填寫過程中患者如有疑問及時解釋說明。采用雙人錄入數據對數據進行檢查和邏輯糾錯。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0 進行數據處理，計量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組患者治療前后呼吸功能指標比較 治療前，2 組患者呼吸功能指標比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者FEV1、FEV1/FVC、PEF 均顯著高于治療前，PEFR 顯著低于治療前，且觀察組PEFR 顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），2 組患者FEV1、FEV1/FVC、PEF 比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 觀察組與對照組患者治療前后呼吸功能指標比較（± s）

表2 觀察組與對照組患者治療前后呼吸功能指標比較（± s）

注：FEV1 為1 秒用力呼氣容積，FVC 為用力肺活量，PEF 為最大呼氣流量，PEFR 為最大呼氣流量變異率

組別觀察組（n=56）對照組（n=54）t 值P 值FEV1（L）治療前1.89±0.42 1.92±0.45-0.361 0.718治療后2.84±0.65 2.72±0.53 1.061 0.291 FEV1/FVC（%）治療前66.12±5.67 65.83±5.54 0.271 0.786治療后80.25±7.68 78.27±6.96 1.417 0.159 PEF（L/s）治療前4.17±0.34 4.15±0.29 0.332 0.740治療后6.63±0.58 6.55±0.47 0.795 0.428 PEFR（%）治療前33.86±7.37 34.15±7.18-0.209 0.835治療后7.52±1.63 12.09±2.85-10.323 0.000

2.2 觀察組與對照組患者治療前后急性發作次數及ACT 評分比較 治療前，2 組患者急性發作次數及ACT評分比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療3 個月后，2 組患者急性發作次數顯著低于治療前，ACT 評分顯著高于治療前，且觀察組上述指標均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 觀察組與對照組患者治療前后急性發作次數及ACT 評分比較（± s）

表3 觀察組與對照組患者治療前后急性發作次數及ACT 評分比較（± s）

注：ACT 為哮喘控制問卷

組別觀察組（n=56）對照組（n=54）t 值P 值急性發作次數（次/月）治療前2.58±0.34 2.52±0.29 0.996 0.322治療后0.63±0.18 1.41±0.25-18.778 0.000 ACT 評分（分）治療前17.09±3.46 16.93±3.38 0.245 0.807治療后21.78±2.45 19.56±2.64 4.571 0.000

2.3 觀察組與對照組患者治療前后生活質量比較治療前，2 組患者對刺激物反應、對病情擔憂、心理狀況、哮喘癥狀、活動受限評分以及AQLQ 總分比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者上述指標均顯著高于治療前，且觀察組上述指標均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 觀察組與對照組患者治療前后生活質量比較（分，± s）

表4 觀察組與對照組患者治療前后生活質量比較（分，± s）

組別對刺激物反應治療前13.08±2.13觀察組（n=56）對照組（n=54）t 值P 值治療后20.03±2.45對病情擔憂治療前11.23±2.28治療后16.09±1.76心理狀況治療前17.97±3.22治療后26.65±2.59哮喘癥狀治療前17.95±3.49治療后26.13±4.07活動受限治療前25.85±5.46治療后40.45±6.69總分治療前86.08±8.72治療后129.35±11.47差值43.27±8.36 13.29±2.17 16.89±2.38 11.16±2.34 14.56±1.97 18.05±3.16 24.47±3.09 17.12±3.37 23.78±4.15 26.04±5.38 36.79±6.58 85.66±9.13 116.49±10.07 30.83±5.20-0.512 0.609 6.818 0.000 0.159 0.874 4.295 0.000-0.131 0.896 4.010 0.000 1.269 0.207 2.998 0.003-0.184 0.854 2.893 0.005 0.247 0.805 6.248 0.000 8.405 0.000

2.4 觀察組與對照組患者治療前后血清RANTES、IL-17、TNF-α 表達水平比較 治療前，2 組患者血清RANTES、IL-17、TNF-α 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療3 個月后，2 組患者上述指標均顯著低于治療前，且觀察組血清RANTES 水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；2 組患者血清IL-17、TNF-α 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 觀察組與對照組患者治療前后血清RANTES、IL-17、TNF-α 水平比較（μg/ml，± s）

表5 觀察組與對照組患者治療前后血清RANTES、IL-17、TNF-α 水平比較（μg/ml，± s）

注：RANTES 為調節活化正常T 細胞表達和分泌的趨化因子，IL-17 為白細胞介素-17，TNF-α 為腫瘤壞死因子-α

組別觀察組（n=56）對照組（n=56）t 值P 值RANTES治療前36.45±5.18 36.23±5.38 0.218 0.827治療3 個月10.27±2.69 13.27±3.15-5.371 0.000 IL-17治療前29.73±5.04 29.86±5.12-0.134 0.893治療3 個月18.94±3.68 20.06±3.49-1.638 0.104 TNF-α治療前83.16±17.34 82.78±16.57 0.117 0.907治療3 個月39.43±6.28 41.67±6.83-1.790 0.076

2.5 觀察組與對照組患者術后并發癥比較 觀察組患者均無支氣管擴張或者支氣管狹窄等結構改變出現；對照組中4 例患者出現下呼吸道感染，5 例患者出現喘息，11 例患者出現咳嗽咳痰，2 例患者出現肺不張，自行緩解或者給予對癥處理后癥狀消失，無呼吸衰竭、惡性心律失常、死亡或者嚴重喘息發作等嚴重并發癥出現。

3 討論

近年來，隨著對支氣管哮喘研究不斷深入，臨床中出現了一些新的免疫治療藥物，如抗IL-5 單抗以及抗IgE 單克隆抗體等［7］，但由于支氣管哮喘發病機制比較復雜，部分患者仍無法達到良好的控制效果，需要維持大劑量吸入糖皮質激素和長效β2-受體激動劑和（或）茶堿、白三烯調節劑等，以避免發展為未控制型哮喘［8-9］。哮喘發展過程中在炎性介質刺激作用下，會造成氣道平滑肌細胞出現增生及肥大，收縮力提高，氣道平滑肌痙攣造成氣道狹窄，進而出現氣流受限［10-12］。哮喘患者氣道平滑肌增生程度越高，其哮喘癥狀越嚴重，二者存在密切關系［13］。因此，在難治性支氣管哮喘中氣道平滑肌起到了重要作用。針對氣道平滑肌的靶向治療成為難治性支氣管哮喘的研究重點［14］。

筆者報道56 例難治性支氣管哮喘患者經過支氣管熱成形術治療后的近期療效分析，并與對照組進行比較。治療3 個月后，相較于對照組，觀察組PEFR 顯著低于對照組。研究結果表明，支氣管熱成形術可在一定程度上顯著改善難治性支氣管哮喘患者的呼吸功能。不過2 組患者FEV1、FEV1/FVC并無顯著差異，提示支氣管熱成形術并未進一步改善難治性支氣管哮喘患者的肺功能，這與臨床研究結果一致［15］。肺功能指標無法反映哮喘患者整體狀況，某一時間段內肺功能指標僅可以反映出當時肺功能，而且喬瑞云等［16］的研究也發現，FEV1、FEV1/FVC 與哮喘患者AQLQ 并無顯著相關性。

本研究中，觀察組急性發作次數顯著低于對照組，ACT 評分顯著高于對照組。研究結果提示，在常規治療基礎上給予支氣管熱成形術治療，可以進一步提高哮喘控制水平，減少急性發作次數。Ladjemi 等［17］研究發現，支氣管熱成形術可以減少嚴重難治性哮喘患者急性發作頻率，提高哮喘控制水平，這與本研究結果一致。

AQLQ 包括哮喘患者的日常生活以及癥狀，且與患者病情嚴重程度存在顯著正相關性，因而可以有效反映哮喘患者的生活質量及病情。本研究中，觀察組對刺激物反應、對病情擔憂、心理狀況、哮喘癥狀、活動受限評分以及AQLQ 總分均顯著高于對照組，提示在對照組基礎上給予支氣管熱成形術治療，可以進一步改善難治性支氣管哮喘患者的生活質量。

氣道炎癥是哮喘的一個中心組成部分，導致哮喘患者臨床癥狀、生理以及氣道結構異常，包括嗜酸性粒細胞、IL-17 等多種炎癥細胞因子在其中起到重要作用［18-19］。RANTES 是嗜酸性粒細胞趨化劑，不僅可以增加嗜酸性粒細胞釋放，還可以促使嗜酸性粒細胞轉移至氣道組織當中，進而形成并加重氣道炎癥［20］。本研究發現，治療3 個月后，觀察組患者血清RANTES 水平顯著低于對照組，不過2 組患者血清IL-17、TNF-α 水平比較并無明顯差異，仍然需要進一步研究。Denner 等［21］研究中也發現，經支氣管熱成形術治療后，哮喘患者RANTES 水平顯著降低，而一些關鍵的哮喘細胞因子中沒有出現明顯的變化，包括IL-4、IL-5、IL-13、IL-17 以及TNF-α，這與本研究結果一致。劉鳳輝等［22］分析了經支氣管熱成形術治療的30 例重度哮喘患者的療效，結果發現，AQLQ 評分顯著升高，白細胞計數以及中性粒細胞比值顯著降低，說明支氣管熱成形術可以減輕重度哮喘體內炎癥反應。治療3 個月后，觀察組56 例患者均無支氣管擴張或者支氣管狹窄等結構改變出現，且均無呼吸衰竭、惡性心律失常、死亡或者嚴重喘息發作等嚴重并發癥出現，大多數患者術后1 周內癥狀可明顯緩解，表明難治性支氣管哮喘患者可以耐受支氣管熱成形術治療。

綜上所述，支氣管熱成形術治療難治性支氣管哮喘近期療效滿意，可提高哮喘控制水平，改善呼吸功能及生活質量，緩解炎癥反應，減少急性發作次數，且術后無嚴重并發癥發生，值得臨床重視。不過本研究觀察時間較短，在隨后的研究中應擴大樣本量，并結合不同炎癥表型和氣道炎癥情況分析，并延長觀察時間，進一步明確支氣管熱成形術的確切作用機制、患者選擇的理想標準等問題。