肝硬化食管靜脈曲張程度與實驗室檢測指標的相關性分析

呂瑩 蔣式驪 呂靖 趙長青 邢楓 顧宏圖 袁繼麗 劉成海 劉平 慕永平

門靜脈高壓是由各種原因引起門靜脈血流受阻或血流異常增多而導致門靜脈系統壓力持續增高的臨床綜合征。臨床以廣泛側支循環的建立和開放、脾臟腫大及腹水等為主要表現。食管胃靜脈曲張(Esophagogastric varices，EGV)是肝硬化門脈高壓最重要的側支循環及常見的臨床表現。在首次診斷為肝硬化的患者中，EGV的發生率約為50%，其中CTP A級患者約為40%，CTP C級患者則高達85%[1]。而食管胃靜脈曲張破裂出血(Esophageal gastric varices bleeding，EGVB)是肝硬化門脈高壓的嚴重并發癥，也是導致肝硬化患者死亡的重要原因之一，其中首次出血病死率為20%～40%[2]。在已發生過食管靜脈曲張破裂出血的肝硬化患者中，發生再出血的風險約為60%，死亡率可達33%[3]。因此，食管胃靜脈曲張的出現與否是預測肝硬化患者生存率的重要指征，規范合理的早期預防與治療對患者的預后有著重要意義。本文重點分析肝硬化患者食管靜脈曲張程度與實驗室檢測指標間的關系，旨在為該疾病的臨床診療提供參考。

資料與方法

一、研究對象

收集2016年6月—2018年2月上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝硬化科收治的經內鏡檢查確診伴有或不伴有食管靜脈曲張的肝硬化患者共計175人。所有患者均為自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

二、診斷標準

肝硬化診斷標準參照我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[4]和《肝硬化中西醫結合診治方案(草案)》[5]。

食管靜脈曲張診斷標準參照《消化道靜脈曲張及出血的內鏡診斷和治療規范試行方案(2009)》[6]，將食管靜脈曲張程度分為輕度(G1)、中度(G2)和重度(G3)3級。

三、納入標準

①符合肝硬化診斷標準，所有患者均接受內鏡檢查；②年齡18～80周歲，性別不限；③本人或監護人同意參加本研究并簽署知情同意書。

四、排除標準

①未明確肝硬化診斷；②伴有精神病史或無法控制的癲癇??；③合并慢性充血性心力衰竭或重度慢性阻塞性肺疾病等其他嚴重基礎疾??；④合并血液系統疾病；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥未獲得知情同意，拒絕配合。

五、實驗室檢查

血常規、肝功能、腎功能、電解質及凝血功能等由上海中醫藥大學附屬曙光醫院臨床醫學檢驗中心完成。

六、肝臟瞬時彈性成像(FibroScan)

由經過專業培訓的醫務人員操作。

七、統計分析

結 果

本研究共納入肝硬化患者175例，其中男性105例(60%)，女性70例(40%)?；颊吣挲g31～78歲，平均年齡(57.87 ± 10.0)歲。胃鏡檢查合并食管靜脈曲張患者126例，其中G1 32例，G2 19例，G3 75例，無食管靜脈曲張(簡稱G0)患者49例。

一、食管靜脈曲張組與無曲張組比較

(一)一般資料比較

食管靜脈曲張組男性78人，女性48人，平均年齡(58.3 ± 10.4)歲，平均病程(6.0 ± 4.5)年；無食管靜脈曲張組男性27人，女性22人，平均年齡(56.8 ± 8.8)歲，平均病程(5.8 ± 6.8)年。兩組患者在年齡、性別和病程等方面差異均無統計學意義(P>0.05)。

(二)血常規、血生化及凝血功能比較

血常規檢測顯示，食管靜脈曲張組患者紅細胞(RBC, 1012/L)計數、血紅蛋白(Hb, g/L)含量和血小板(PLT, 109/L)計數顯著低于無食管靜脈曲張組(分別為3.45 ± 0.83 vs. 3.90 ± 0.82,t=3.268,P=0.001; 104.12 ± 29.17 vs. 124.04 ± 25.31,t=4.204,P<0.001; 71.18 ± 45.70 vs. 97.31 ± 60.32,t=3.093,P=0.002)。

血生化檢測顯示，食管靜脈曲張組血清前白蛋白(PA, mg/L)含量和膽堿酯酶(ChE, KU/L)活性均顯著低于無食管靜脈曲張組(分別為131.93 ± 50.78 vs. 155.54 ± 62.76,t=2.579,P=0.011; 3.65 ± 1.74 vs. 4.78 ± 2.17,t=3.257,P=0.002)。

凝血功能檢測顯示，食管靜脈曲張組凝血酶原活動度(PTA, %)和纖維蛋白原(FIB, g/L)含量較無食管靜脈曲張組顯著降低(分別為 68.15 ± 16.94 vs. 80.18 ± 23.86,t=3.228,P=0.002; 2.32 ± 0.79 vs. 2.75 ± 0.80,t=3.239,P=0.001)；食管靜脈曲張組凝血酶原時間(PT, s)較無食管靜脈曲張組延長，但差異無統計學意義(P>0.05)。

(三)肝硬度值比較

肝臟瞬時彈性成像檢測顯示，食管靜脈曲張組肝硬度值 (kPa) 較無食管靜脈曲張組顯著增高(22.95 ± 9.85 vs. 18.22 ± 7.94,t=-2.815,P=0.006)。

(四)CTP分級的比較

食管靜脈曲張組和無食管靜脈曲張組CTP分級的A、B和C級所占比例差異具有統計學意義(P=0.002)。其中，無曲張組A級所占比例顯著高于曲張組(P= 0.001)，曲張組B級所占比例顯著高于無曲張組(P=0.020)，兩組C級所占比例差異無統計學意義(P=0.794)(見表1)。

二、不同程度食管靜脈曲張患者比較

(一)血常規、血清生化及凝血功能比較

血常規檢測結果顯示，隨著食管靜脈曲張程度加重，RBC、Hb和PLT水平呈逐級降低趨勢，不同曲張程度組間總體比較差異有統計學意義(P<0.05)，G3組RBC(3.18 ± 0.76)顯著低于G0(3.90 ± 0.82,t=4.96,P<0.001)、G1(3.98 ± 0.77,t=4.89,P<0.001)和G2組(3.58 ± 0.74,t=2.04,P=0.040)；且G3組Hb(95.36 ± 30.12)顯著低于G0(124.04 ± 25.31,t=5.51,P<0.001)、G1(120.3 ± 22.26,t=4.21,P<0.001)和G2組(111.42 ± 22.02,t=2.18,P=0.030)。另外，G3組PLT顯著低于G0組(60.59 ± 35.16 vs. 86.04 ± 39.58,t=2.69,P<0.001)。相關性分析顯示，食管靜脈曲張程度與RBC、Hb和PLT呈顯著負相關(R2分別為 0.8292、0.9219和 0.9312，見圖1A～C)。

血生化檢測顯示，隨著食管靜脈曲張程度加重，血清PA和ChE呈逐級下降趨勢，不同程度曲張組血清PA和ChE總體比較差異有統計學意義(P<0.05)，且G3組PA含量和ChE活性顯著低于G0組(分別為132.1 ± 55.36 vs. 155.54 ± 62.76,t=2.19,P=0.031; 3.59 ± 1.69 vs. 4.78 ± 2.17,t=3.64,P=0.001)。相關性分析顯示，食管靜脈曲張程度與PA和ChE呈顯著負相關(R2分別為0.5064和0.8409)，尤以ChE最為顯著(圖1D、E)。

凝血功能檢測顯示，PTA和FIB均隨食管靜脈曲張程度加重而逐漸降低，在4組間總體比較具有顯著統計學差異(P<0.05)，且G3組PTA和FIB均顯著低于G0組(分別為68.61 ± 17.16 vs. 80.18 ± 23.86,t=3.14,P=0.005;2.24 ± 0.75 vs. 2.75 ± 0.80,t=3.59,P=0.001)。相關性分析顯示，食管靜脈曲張程度與PTA和FIB呈顯著負相關(R2分別為 0.5547和0.8504)，尤以FIB最為顯著(圖1F、G)。

(二)肝硬度值比較

不同程度食管靜脈曲張組肝硬度值(kPa)總體比較差異有統計學意義(F=3.293,P=0.023)，組間比較顯示，G3組顯著高于G0組(24.33 ± 10.02 vs. 17.15 ± 6.21,t=2.75,P<0.001)。與G0組相比，G1組(20.04 ± 6.84)和G2(20.34 ± 6.36)組有升高趨勢，但差異無統計學意義(分別為t=2.50,P=0.083;t=0.35,P=0.113)，相關性分析顯示，食管靜脈曲張程度與肝硬度值呈顯著正相關(R2= 0.9133，見圖2)。

表1 肝硬化食管靜脈曲張組與無食管靜脈曲張組CTP分級比較(%)

注：RBC, 紅細胞; Hb, 血紅蛋白; PLT, 血小板; PA, 前白蛋白; ChE, 膽堿酯酶; PTA, 凝血酶原活動度; FIB, 纖維蛋白原

圖2 食管靜脈曲張程度與肝硬度值相關性分析

(三)CTP評分比較

CTP評分在4組間差異有統計學意義(P=0.001)。不同程度食管靜脈曲張組的CTP A級和B級比例差異有統計學意義(P<0.001)，G2、G3組A級所占比例顯著低于G0及G1組，而B級所占比例顯著高于G0及G1組(表2)。

表2 肝硬化不同程度食管靜脈曲張的CTP分級變化

討 論

近年來大量研究表明，CTP評分是肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的獨立危險因素，隨著其評分增高，患者生存率逐漸降低[7-10]。此外，肝臟硬度值對肝硬化食管靜脈曲張破裂出血也具有很好的預測價值[11-13]。

本研究發現，肝硬化食管靜脈曲張程度與RBC、Hb及PLT水平顯著負相關。貧血是肝硬化患者常見的伴隨癥狀，其發生率可高達75%[14]。本研究結果顯示，食管靜脈曲張患者RBC和Hb顯著低于無曲張患者，且隨著靜脈曲張程度的加重而呈現逐漸下降趨勢，兩者均與食管靜脈曲張程度呈顯著負相關。研究表明，隨著肝硬化程度增加，肝細胞受損加重，肝臟儲備造血因子能力下降，導致RBC及Hb減少，貧血程度加重[15]。PLT計數下降也是肝硬化患者常見的臨床表現，其主要與脾功能亢進導致PLT在網狀內皮系統被破壞增多有關，且肝臟合成FIB等凝血因子能力下降也可導致PLT減少和功能異常[16]。本研究結果顯示，食管靜脈曲張患者血PLT計數顯著低于無曲張者，且在4個不同程度的食管靜脈曲張組間總體比較差異也有統計學意義，相關性分析顯示，食管靜脈曲張的程度與PLT呈顯著負相關。提示隨著肝硬化門脈高壓程度的進展，血小板黏附及聚集功能降低，出現凝血功能障礙，容易導致出血的發生[17]。

其次，本研究發現肝硬化食管靜脈曲張程度與血清PTA和FIB水平呈顯著負相關。肝臟是人體內多種凝血因子的主要合成場所，PTA是反映血漿中凝血因子活性的指標，能夠評價肝臟凝血功能與儲備功能[18]。FIB是由肝實質細胞合成的急性反應性蛋白，在凝血酶的作用下可合成纖維蛋白參與凝血[19]。本研究結果顯示，食管靜脈曲張組PTA和FIB水平顯著低于無曲張組，且兩者在不同曲張程度的4組間差異有統計學意義，重度曲張組的PTA和FIB降低尤為顯著，且食管靜脈曲張程度與PTA和FIB呈顯著負相關。提示隨著食管靜脈曲張程度加重，機體凝血、抗凝及纖溶系統失衡，血漿凝血因子減少程度逐步加重[17]，血小板黏附及聚集功能降低，出現凝血功能障礙。國內也有報道認為，凝血功能指標對肝硬化門脈高壓及食管靜脈曲張程度的判斷具有重要的參考價值[20]。

最后，本研究發現食管靜脈曲張程度與血清PA及ChE水平呈顯著負相關。外周血PA、白蛋白(Alb)和ChE均由肝細胞合成。血清PA是肝臟合成的急性時相蛋白，與Alb相比，測定PA在血清中的濃度對評估肝臟合成及儲備能力的敏感性更高，能更早反映肝硬化患者白蛋白合成功能減退[17]。ChE是由肝臟細胞合成的非特異性酯酶，能反映肝細胞合成蛋白的能力[21]。本研究結果顯示，食管靜脈曲張組PA和ChE水平顯著低于無曲張組，隨著食管靜脈曲張程度的加重呈現逐漸降低趨勢，且食管靜脈曲張程度與PA和ChE水平呈顯著負相關，這與肝硬化進展導致肝實質細胞數量衰減及功能受損加重，進而引起PA及ChE合成減少有關[20]。提示ChE和PA對肝硬化食管靜脈曲張患者的預后判斷可能具有一定的參考價值。

綜上所述，除CTP評分和肝臟硬度值外，常規外周血RBC、Hb、PLT、PTA、FIB、PA及ChE與肝硬化食管靜脈曲張程度呈負相關，進一步挖掘這些指標可能對建立評價肝硬化食管靜脈曲張程度的無創診斷具有重要臨床意義。由于本研究屬于觀察性研究，且納入病例數較少，后續還需規范設計并擴大樣本量，以獲取更加可靠的臨床證據。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。