阿達(dá)木單抗聯(lián)合丙種球蛋白治療HSV相關(guān)性慢性復(fù)發(fā)性多形紅斑一例

王 娜 劉 紅 吳衛(wèi)志 張朝霞 周桂芝 施仲香 張福仁

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

多形紅斑(erythema multiforme, EM)是一種急性自限性疾病，典型的皮疹表現(xiàn)為靶型損害或虹膜狀皮疹，好發(fā)于肢體末端，可分為孤立的皮膚和黏膜皮膚結(jié)合型。通常與對(duì)病毒(主要是單純皰疹病毒類型)以及藥物的超敏反應(yīng)有關(guān)。EM被認(rèn)為是與Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解(TEN)相獨(dú)立的疾病[1]。根據(jù)時(shí)間進(jìn)程，可以區(qū)分急性、復(fù)發(fā)性和慢性持續(xù)性表現(xiàn)。

EM發(fā)生無(wú)種族差異，其發(fā)病率占全球總?cè)丝诘?.01%～0.1%，可發(fā)生在任何年齡段，以青年男性居多，少年兒童次之，在小兒人群中的年發(fā)病率約為1%[2]。該病作為形態(tài)學(xué)診斷，臨床往往難以確定病因，治療常用糖皮質(zhì)激素等對(duì)癥處理。本文診治1例單純皰疹病毒相關(guān)的兒童慢性復(fù)發(fā)性多形紅斑病例，并首次將腫瘤壞死因子拮抗劑用于該病治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患兒，男，9歲?？诖椒磸?fù)糜爛、滲出15個(gè)月，全身反復(fù)紅斑8個(gè)月。15個(gè)月前患兒無(wú)明顯誘因口腔黏膜出現(xiàn)糜爛，漸加重累及全唇，無(wú)發(fā)熱、咳嗽咳痰，應(yīng)用“口炎寧、紅霉素、康復(fù)新液”等約20天好轉(zhuǎn)。期間半年病情無(wú)發(fā)作。8個(gè)月前口唇部再次出現(xiàn)糜爛，伴耳廓、雙手掌、足底紅斑，否認(rèn)發(fā)熱、咳嗽等不適，漸加重，就診于當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)院，給予“甲潑尼龍”靜滴，療效欠佳。之后輾轉(zhuǎn)全國(guó)各地多家醫(yī)院，診斷為“多形紅斑”，予以甲潑尼龍、地塞米松等治療，病情好轉(zhuǎn)，停藥后不久復(fù)發(fā)。口唇黏膜糜爛持續(xù)加重，皮損逐漸蔓延至四肢遠(yuǎn)端，表現(xiàn)為虹膜樣損害，部分中央可見(jiàn)水皰、糜爛，伴有發(fā)熱，體溫最高37.8℃，遂就診于我院門診。既往體健，預(yù)防接種按計(jì)劃，有“雷公藤”過(guò)敏史，否認(rèn)食物過(guò)敏史。

皮膚科檢查：口唇糜爛、血痂(圖1a)，張口受限，雙側(cè)頰黏膜受累，舌未受累，背部、四肢散在暗紅色斑塊，錢幣至雞蛋大，局部周邊可見(jiàn)松弛水皰(圖1b)，尿道口及肛門未受累，雙手足未見(jiàn)皮損，指趾甲甲板正常。

圖1 1a:口唇糜爛、血痂；1b:下肢暗紅色斑塊，錢幣至雞蛋大，局部周邊可見(jiàn)松弛水皰 圖2 2a、2b:表皮壞死，基底細(xì)胞液化變性，表皮內(nèi)較多的角化不良細(xì)胞，真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(HE,×40;×200)

常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)明顯異常，C反應(yīng)蛋白(CRP)：8.5 mg/L。組織病理示(右下肢)：表皮壞死，基底細(xì)胞液化變性，表皮內(nèi)較多的角化不良細(xì)胞，真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。DIF:表皮細(xì)胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性。符合EM。

圖3 治療后 3a:口唇黏膜恢復(fù)正常；3b:下肢皮損消退

針對(duì)EM進(jìn)行病因?qū)W分析：(1)給予感染學(xué)方面的篩查：肺炎支原體、水痘帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、人單皰疹病毒I型、II型，人皰疹病毒6型、7型、8型均陰性，口唇破潰處細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏：陰性，人單純皰疹病毒I型IgG陽(yáng)性，抗體滴度444.72 RU/mL(參考值<20 RU/mL)；(2)患者否認(rèn)用藥史，無(wú)明顯的藥物相關(guān)性。

結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理學(xué)檢查，診斷：?jiǎn)渭儼捳罡腥鞠嚓P(guān)多形紅斑。

治療：針對(duì)該患者炎癥反應(yīng)明顯，給予積極對(duì)癥支持治療，給予鹽酸伐昔洛韋0.3 g日2次口服抗病毒治療；給予阿達(dá)木單抗40 mg皮下注射控制急性炎癥反應(yīng)，靜滴人免疫球蛋白10 g/d×5 d控制病情進(jìn)展(患兒體重30 kg)?？诖讲拷o予復(fù)方黃柏液濕敷，治療1周后皮損好轉(zhuǎn)，口唇糜爛明顯減輕，2周后口唇黏膜基本恢復(fù)正常，下肢皮損消退(圖3)。治療后，單純皰疹病毒IgG抗體滴度呈逐漸下降的趨勢(shì)(圖4)。2個(gè)月后隨訪，患者全身未見(jiàn)新發(fā)皮疹，口唇黏膜未見(jiàn)糜爛、結(jié)痂及滲出。目前繼續(xù)給予伐昔洛韋0.3 g日2次口服，繼續(xù)隨訪中。

圖4 單純病毒I型IgG的抗體滴度

2 討論

EM的發(fā)病原因有感染、藥物、腫瘤、免疫等，其中細(xì)菌，肺支原體，沙眼衣原體，單純皰疹、柯薩奇、EB病毒等多種病毒在機(jī)體感染后誘發(fā)多形紅斑；苯巴比妥、磺胺類、青霉素、紅霉素等藥物進(jìn)入機(jī)體后也會(huì)誘發(fā)多形紅斑[1]。在90%的EM病例中，最常見(jiàn)的促發(fā)因素是感染，通常是單純皰疹病毒(HSV)感染[3]。在臨床上，EM可分為有黏膜受累和無(wú)黏膜受累，在2010年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，接受調(diào)查的48例EM患者中有63%伴有黏膜受累，平均每年復(fù)發(fā)6次，疾病持續(xù)時(shí)間在6～10年[4]。

EM的診斷通?；诩韧泛团R床表現(xiàn)。有典型臨床表現(xiàn)且先前或同時(shí)存在感染或服藥史的患者很容易診斷為EM。皮膚活檢和實(shí)驗(yàn)室檢查并非特異，僅用于鑒別診斷。EM臨床易復(fù)發(fā)，因此明確其誘發(fā)因素給予處理是EM治療的關(guān)鍵。早在1995年Assier等[5]發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)情況下EM與HSV感染相關(guān)。Langley等[6]認(rèn)為即使診斷為特發(fā)性EM，仍然不能排除其發(fā)生與HSV的亞臨床感染相關(guān)。本患兒口唇黏膜損害重，反復(fù)多次做分泌物培養(yǎng)均無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，支原體相關(guān)檢測(cè)均陰性。口唇血痂及皮損部位取材做HSV病毒PCR陰性，但進(jìn)一步做血中HSV病毒DNA載量或滴度檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)滴度444.72 RU/mL(參考值<20 RU/mL)，且隨著治療病程，皮損逐漸好轉(zhuǎn)，HSV抗體滴度逐漸下降，進(jìn)一步證實(shí)HSV的感染與該患者的病程相關(guān)。

復(fù)發(fā)性HSV相關(guān)性EM，應(yīng)考慮使用抗病毒治療，Tatnall等[7]對(duì)20例復(fù)發(fā)性EM患者中進(jìn)行了為期6個(gè)月的雙盲安慰劑對(duì)照研究，其中15例被證實(shí)與HSV相關(guān)，阿昔洛韋0.4 g日2次口服。該研究表明，在預(yù)防進(jìn)一步的EM發(fā)作方面，阿昔洛韋相對(duì)安慰劑治療具有明顯優(yōu)勢(shì)。此外，在停用阿昔洛韋后，一部分患者仍處于臨床緩解期，而所有接受安慰劑治療的患者均復(fù)發(fā)，并沒(méi)有觀察到阿昔洛韋的明顯不良反應(yīng)。Heinze等[8]對(duì)26例兒童復(fù)發(fā)性EM患者中進(jìn)行了回顧性分析，其中65%(9/17)患者被證實(shí)與HSV相關(guān)。本例EM患者，病情反復(fù)發(fā)作5次，潑尼松逐漸減量或停藥導(dǎo)致復(fù)發(fā)。患兒就診時(shí)口腔黏膜糜爛、滲出、結(jié)痂，張口困難，對(duì)其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。家屬求治心態(tài)急切。因此在明確HSV-I病毒感染與其相關(guān)性后，給予伐昔洛韋顆?？共《局委?；針對(duì)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，該反應(yīng)主要是Th1和干擾素(IFN-γ)介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)過(guò)程，巨噬細(xì)胞和TNF-α參與其中[9]?；诖?，在取得患兒父母知情同意后給予阿達(dá)木單抗40 mg皮下注射治療?；純鹤⑸?針后，口唇黏膜糜爛完全恢復(fù)，全身皮疹消退?，F(xiàn)已停用阿達(dá)木單抗，繼續(xù)口服伐昔洛韋治療，病情穩(wěn)定，無(wú)新發(fā)皮疹，目前繼續(xù)隨訪中。

綜上所述，兒童EM在臨床中相對(duì)少見(jiàn)，診療主要目標(biāo)是明確誘發(fā)因素，針對(duì)病因積極對(duì)癥治療，防止嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。對(duì)于單純皰疹病毒相關(guān)的EM，除抗病毒治療外，對(duì)于重癥難治性患者，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素，硫唑嘌呤，氨苯砜等作為治療選擇。本病例為國(guó)內(nèi)首次報(bào)道一例腫瘤壞死因子拮抗劑聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白治療皰疹病毒相關(guān)的慢性復(fù)發(fā)性多形紅斑的案例，為該病的治療提供了新的思路，值得進(jìn)一步探討。