小分子靶向藥物在皮膚病領域的研究進展

熊綺穎 葉瑞賢 張錫寶

廣州醫科大學皮膚病研究所 廣州市皮膚病防治所，廣州，510095

在過去的30年中，自身炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療進入生物制劑時代。針對細胞因子或其受體的單克隆抗體(如IL-17抑制劑，IL-23抑制劑等)的成功應用驗證了一系列細胞因子信號通路參與疾病發生發展過程中。小分子藥物是一類新型的低分子量(<1kD)抑制劑，具有良好的療效和安全性，成本較低，給藥方式便捷等優勢，正逐漸成為銀屑病、特應性皮炎(AD)、斑禿(AA)等皮膚病的治療選擇。本文將闡述小分子藥物在皮膚病學領域中的應用、療效和不良反應，旨在為小分子藥物在皮膚領域的應用提供參考。

1 小分子藥物的研究現狀

自20世紀90年代，隨著免疫學、分子生物學和藥物研發的深入研究，針對不同治療靶點的小分子藥物在腫瘤、血液系統疾病等領域中得到爆發式發展。其主要通過阻斷細胞內信號轉導通路，間接靶向下調或抑制一系列細胞因子來發揮作用。與傳統藥物相比，小分子藥物具有安全性高，療效好的優勢；與生物制劑(如單克隆抗體抑制劑)相比，其在細胞內發揮抑制作用，不存在免疫原性，兼具口服用藥的便捷性[1]。

目前小分子藥物在皮膚科研究應用以Janus激酶(JAK)抑制劑和磷酸二酯酶(PDE)抑制劑為主。其他蛋白激酶C(PKC)、絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(receptor-interacting serine/threonine protein kinase，RIPK)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等也逐漸成為小分子藥物在皮膚病的潛在治療靶標。

1.1 JAK抑制劑 JAK屬于細胞漿酪氨酸激酶家族，在I型和II型細胞因子與其受體結合后激活，繼而使STAT轉錄因子磷酸化并轉移到細胞核內，與DNA結合，進一步影響特定基因的表達[2]。目前已知，JAK家族有四個成員，分別是JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，它們通過兩兩配對參與JAK-STAT通路。JAK-STAT信號通路是一系列細胞因子信號轉導的共同途徑，在自身炎癥性疾病和自身免疫性疾病中起著關鍵作用。JAK抑制劑介導受體信號轉導的JAK-STAT信號通路作為靶標，從而干擾I/II型細胞因子通過其受體向細胞內的信號傳遞，抑制Th1、Th2和Th17細胞分化[3]。

1.2 PDE-4抑制劑 PDE-4在cAMP降解過程中具有重要作用。PDE-4抑制劑通過抑制PDE-4活性來阻止cAMP水解，并激活PKA及其下游信號通路，從而間接地減少T細胞等免疫細胞的促炎癥細胞因子例如IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-13、IL-17和IL-23的釋放，促進抗炎介質IL-10的生成，調節炎癥反應[4]。此外它還抑制白三烯、基質金屬蛋白酶的產生，減少樹突細胞的浸潤，減輕表皮增厚和關節破壞。

1.3 其他小分子藥物 其他靶向分子包括PKC、MAPK、RIPK1等，在細胞增殖、凋亡以及炎癥過程中起重要作用。PKC抑制劑可以調節T細胞的應答和相關炎癥因子的產生，減少IL-17A及 IFN-γ的生成，對銀屑病有治療作用[5]。MAPK-p38的激活與細胞凋亡，炎癥及應激反應有關，其抑制劑可能對類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡有效[6]。RIPK1是促炎性細胞因子產生，細胞壞死性凋亡的關鍵調節因子，目前已經成為銀屑病，類風濕關節炎和潰瘍性結腸炎的潛在治療靶標[7]。其他小分子藥物的臨床研究仍處于早期階段，其治療皮膚病的潛能有待觀察。

2 小分子藥物治療皮膚病的應用與療效

2.1 銀屑病 銀屑病是一種慢性自身免疫性炎性疾病，與TNF-α、IFN-γ、IL-2、 IL-6、IL-8、IL-18、IL-22等多種細胞因子有關。目前JAK抑制劑(托法替尼，巴瑞替尼，filgotinib，PF-06700841和ASP015K等)治療銀屑病的臨床研究數量較多。JAK激酶屬于酪氨酸激酶家族，介導細胞因子產生信號，并通過JAK-STAT信號通路傳遞信息。銀屑病中發現酪氨酸激酶過度活化或表達，從而參與生長因子的信號轉導途徑以及調控血管生成和免疫應答，所以JAK激酶可作為銀屑病治療藥物的靶點。

2.1.1 JAK抑制劑 托法替尼能有效地選擇抑制JAK3，同時對 JAK1、JAK2也有抑制作用，從而阻斷JAK介導的一系列細胞因子信號通路，阻斷銀屑病的發病。托法替尼治療斑塊型銀屑病已經完成了Ⅲ期臨床試驗。接受托法替尼每日2次5 mg或10 mg，治療16周后患者PGA達到“清除”或“幾乎清除”的比例分別為44.0%和59.1%，顯著高于安慰劑(10.0%)；達到PASI90應答的比例分別為22.2%和39.1%，達到指甲銀屑病嚴重度指數75%應答率的分別為16.9%和28.1%；且以上的療效指標均有約60%的患者可以維持到第52周[8]。與TNF-α抑制劑依那西普相比，PASI 75反應率在托法替尼組(5 mg，每日2次組和10 mg，每日2次組)和依那西普組(50 mg，每周2次)分別為39.5%(n=130)、63.6%(n=210)和58.8%(n=197)，各組中PGA評分“完全緩解”或“幾乎完全緩解”的比例相當。三組嚴重不良反應發生率類似[9]。盡管托法替尼在銀屑病治療上的有效性和安全性得到大量的臨床試驗數據支持，但目前FDA尚未批準托法替尼用于治療銀屑病[10]。2019年歐洲銀屑病關節炎藥物治療建議[11]指出：對于存在外周關節炎的PsA患者，且對至少一種傳統藥物和至少一種生物制劑反應不足，或者不適用生物制劑時，可以考慮使用JAK抑制劑。III期隨機對照試驗表明托法替尼對PsA的療效與阿達木單抗相當[12]。一項為期52周的Ⅲ期隨機雙盲研究納入PsA患者，發現其對5或10 mg，每天2次劑量的托法替尼均具有良好的臨床反應，治療16周后，所有PsA患者均達到ACR20[13]。

另一種JAK1和JAK2抑制劑巴瑞替尼在治療中重度銀屑病的Ⅱ期臨床試驗中展現了良好療效：每日總量巴瑞替尼8 mg組和10 mg組在治療12周后PASI 75的應答率分別為42.9%和54.1%，顯著高于安慰劑組(16.7%)；超過81%的PASI 75應答者維持療效至24周[14]。外用JAK抑制劑療效也在銀屑病中被研究。蘆可替尼乳膏是JAK1和JAK2抑制劑，局部外用蘆可替尼(1.5%乳膏，每天2次或1%乳膏，每天1次)可使皮損評分降低超過50%，顯著優于蘆可替尼0.5%濃度組、鈣泊三醇治療組、倍他米松治療組或對照乳制基質組[15]。目前巴瑞替尼和蘆可替尼對于銀屑病相關適應癥都尚未獲批上市，且缺乏與PsA的臨床試驗研究。而其他TYK2/JAK1抑制劑PF-06700841，JAK1抑制劑filgotinib和JAK3抑制劑ASP015K在II期臨床試驗進行研究均顯示其具有良好的有效性和耐受性，但仍需要長期臨床研究進行全面評估。

2.1.2 PDE-4抑制劑 2014年FDA批準阿普斯特用于治療銀屑病和PsA，推薦口服劑量每日2次，每次30 mg。III期臨床試驗[16]數據表明阿普斯特30 mg，每日2次治療16周，達到PASI 75的患者比例約為30%，顯著高于安慰劑組，且52周時阿普斯特組仍有60%可維持PASI 75。此外掌跖部、指甲和頭皮銀屑病均有改善，緩解瘙癢癥狀，提高患者生活質量。

2.1.3 其他小分子藥物 此外還有其他具有治療銀屑病潛力的藥物包括PKC抑制劑、原肌球蛋白受體激酶A(Tropomyosin-receptor kinase A，TrkA)抑制劑、RIPK1抑制劑、MAPK抑制劑等也在研究中。

2.2 AD AD是Th2型炎癥(IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IL-31)為主，部分Th22和Th17(IL-17、IL-22)、Th1(IFN-γ)共同介導的炎癥性疾病[17]。JAK抑制劑在AD中具有研究前景，在《中國特應性皮炎診療指南(2020版)》的系統治療中提出口服和外用JAK抑制劑均顯示了良好的療效[18]。其他具有潛力的藥物包括組胺H4受體(H4R)抑制劑、PDE-4抑制劑、神經激肽1受體(Neurokinin-1 receptor，NK-1R)抑制劑和芳基烴受體(AhR)調節劑Tapinarof等。

2.2.1 JAK抑制劑 目前已經完成巴瑞替尼治療中重度成人AD的III期臨床試驗。在巴瑞替尼(每日1次1 mg、2 mg或4 mg)聯合局部糖皮質激素治療難治性中重度成人AD的II期臨床試驗中，4 mg組在第16周達到EASI 75的患者比例顯著高于安慰組(31.5% vs 17.2%，p≤0.05)[19]。對局部糖皮質激素治療無效或無法耐受的中重度AD成人患者進行為期16周的III期臨床試驗，均表明每日一次口服4 mg或2 mg巴瑞替尼單一療法明顯降低AD疾病嚴重程度，且4 mg組患者的瘙癢早在第1周就得到了改善，而2 mg組可在第2周緩解瘙癢[20]。目前巴瑞替尼在兒童和青少年中重度AD的療效正進行臨床研究[21]。此外，JAK1抑制劑upadacitinib和abrocitinib作為單藥治療中重度成人AD，也在II期臨床研究展現了顯著的臨床效果[22,23]。外用JAK抑制劑例如2%托法替尼、0.5%Delgocitinib軟膏也在臨床研究中表明其可具有良好的療效和安全性，且后者的療效可維持長達28周。

2.2.2 其他小分子藥物 與健康患者相比，AD患者的角質形成細胞中H4R mRNA水平更高[24]。選擇性H4R抑制劑ZLP-389在II期試驗中與安慰劑相比，其EASI評分顯著改善(50% vs 27%，P=0.01)，且耐受性良好，沒有出現粒細胞減少癥等嚴重不良反應[25]。

II期安慰劑對照試驗顯示口服阿普斯特40 mg每日兩次具有良好的療效，但接受該劑量阿普斯特的AD患者發生蜂窩織炎(n=6)[26]。外用PDE-4抑制劑2%克立硼羅(crisaborole，商品名EUCRISA)軟膏目前是第一個也是唯一獲得FDA批準用于年齡低至3個月的輕中度AD兒童患者的無類固醇局部處方藥。其他小分子藥物例如NK-1R抑制劑tradipitant、AhR調節劑Tapinarof乳膏在臨床試驗中也表現出改善病情的作用。

2.3 AA AA是一種以T細胞介導的自身免疫性疾病，其特征為非瘢痕脫發。研究發現局部或系統使用蘆可替尼、巴瑞替尼和托法替尼均可在AA小鼠模型中誘導毛發再生，阻斷IFN-γ的信號傳導和下調γc細胞因子的表達，逆轉AA發展，提示JAK抑制劑可治療AA患者[27,28]。

一項納入66例AA患者的開放標簽二期臨床試驗對5 mg，每天2次劑量的托法替尼的療效進行了評估，發現32%的患者嚴重程度改善率超過50%，但在停藥后約2個月病情復發[29]。而另一項研究納入90例接受5 mg，每天2次劑量托法替尼治療的AA患者，58%的患者治療超過4至18個月后病情改善超過50%[30]。在這兩項研究中，JAK抑制劑對多發性AA的改善效果顯著優于全禿或普禿。在一項開放研究中，12例患者接受蘆可替尼20 mg每日2次治療，其中9例患者在治療3～6個月后毛發顯著再生(平均再生率92%)[31]。此外，JAK抑制劑顯著改善伴有其他疾病(包括慢性非典型嗜中性皮病綜合癥，系統性紅斑狼瘡等)AA患者的病情，并能減少糖皮質激素的用量[27,32]。目前PDE-4抑制劑正開始AA的臨床試驗。

2.4 白癜風 白癜風是一種自身免疫性疾病，其特征為免疫介導的黑素細胞破壞導致皮膚色素減退。在小鼠模型中發現CD8+T細胞產生的IFN-γ，通過刺激角質形成細胞產生趨化因子(CXCL9和CXCL10)募集更多的T細胞參與白癜風的發生發展中[33]。IFN-γ通過JAK2和STAT1信號通路直接誘導黑素細胞的衰老和凋亡[34]。JAK抑制劑和PDF-4抑制劑可通過阻止IFN-γ和下游CXCL10的表達，使白癜風患者皮膚復色。

Rothstein等在12例白癜風患者中予1.5%蘆可替尼乳膏治療20周，結果顯示面部白癜風面積評分指數(VASI)較基線提高76%[35]。在蘆可替尼乳膏治療白癜風的II期臨床研究中，使用1.5%蘆可替尼乳膏每日2次或每日1次的患者在第24周達到F-VASI50比例明顯多于對照組(分別為45%、50%和3%)[36]。局部2%托法替尼乳膏被證實明顯改善非節段性白癜風患者的面部病變，且在膚色深(Fitzpatrick 皮膚分型為 IV型-VI型)的患者中療效更加明顯[37]。系統性應用托法替尼和蘆可替尼可能治療白癜風有效，但仍需要更大的隨機對照研究或隊列研究進一步驗證。

PDF-4抑制劑對于白癜風的療效仍需進一步研究。Majid等報道13例對其他治療無效或不耐受的白癜風患者每天2次口服30 mg阿普斯特治療后，全部患者病情得到控制，61.5%患者出現局部復色[38]。然而一項前瞻性隨機安慰劑對照研究表明阿普斯特聯合NB-UVB治療白癜風沒有明顯增加臨床效益[39]。

2.5 紅斑狼瘡(LE) 一項II期隨機雙盲對照臨床試驗表明分別接受巴瑞替尼每天4 mg，2 mg和安慰劑治療24周的SLE患者中各有67%、58%和53%患者的關節炎或皮損得到緩解，且三組不良事件發生率無顯著差異[40]。每天2次20 mg阿普斯特治療DLE患者85天后，可以觀察到疾病面積和嚴重程度指數顯著降低[41]。

2.6 皮肌炎(DM) JAK抑制劑具有治療DM的潛能，且有助于減少糖皮質激素用量。每日2次10 mg蘆可替尼治療頑固性DM并發真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化2個月后，血小板恢復正常，DM癥狀也迅速減輕(包括肌肉力量和體重的恢復，皮損消失，皮肌炎疾病范圍及嚴重程度指數(Cutaneous Dermatomyositis Disease Areaand Severity Index，CDASI)評分由12降到0)，并且逐漸減少糖皮質激素、霉酚酸酯和免疫球蛋白用量，最終停止使用；在12個月隨訪中，蘆可替尼單一治療使得DM病情仍維持緩解[42]。Aeschlimann等報道一例蘆可替尼治療幼年皮肌炎2個月后，兒童肌炎評定量表評分和肌力評分得到改善，潑尼松劑量逐漸減量[43]。此外，阿普斯特對中重度頑固性DM患者亦顯示良好療效[44]，但同樣需要更多是臨床研究進一步證實其療效和安全性。

Lenabasum是一種合成、口服、非免疫抑制性的選擇性2型大麻素受體激動劑，體外實驗證明其能抑制DM患者外周血單核細胞產生TNF-α, IFN-α, IFN-β[45]。DM患者經Lenabasum治療后，1型和2型干擾素、輔助型T細胞水平下降、CDASI評分顯著改善[46]。目前，Lenabasum已獲得治療DM的FDA孤兒藥資格認定，正在進行III期臨床試驗。

2.7 其他皮膚病 除上述疾病外，小分子藥物還對天皰瘡、多形紅斑、扁平苔蘚、化膿性汗腺炎、白塞病、中性粒細胞性皮病等其他皮膚疾病有潛在療效，大部分臨床應用尚處于研究階段[47,48]。

3 小分子藥物在皮膚病學領域應用的安全性

由于JAK/STAT通路是正常造血的重要通路，JAK抑制劑存在導致骨髓抑制的風險，最常見的表現是貧血和血小板減少。蘆可替尼治療骨髓纖維化患者，隨訪一年期間發生3/4級貧血、血小板計數降低、血小板減少癥的發生率分別為47.6%、9.5%、3.2%，其嚴重程度能通過暫時停藥、調整用藥劑量或輸血進行糾正，沒有患者因貧血而終止治療[49]。感染也是JAK抑制劑常見的不良事件，包括上呼吸道感染、肺炎、尿路感染以及皮膚和軟組織感染，與安慰劑相比，肺結核、真菌和機會性感染的發生率也顯著增加。然而，感染的發生率通常與使用TNF-α拮抗劑和其他生物療法的患者發生率相當[50]；而嚴重不良事件包括深靜脈血栓和惡性腫瘤[50]。托法替尼相關的嚴重感染率與生物制劑相當，最常見的感染為帶狀皰疹的再激活，這可能與藥物對NK細胞的作用或INF信號傳導的抑制有關。巴瑞替尼最常見的不良事件為鼻咽炎、上呼吸道感染、輕度、短時間頭痛和肌酸激酶升高[20]。

PDE-4抑制劑主要不良事件為胃腸道反應。口服PDE-4抑制劑具有很低的免疫抑制作用，暫未發現增加潛伏感染和惡性腫瘤的風險，常見的不良反應有惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、鼻咽炎和上呼吸道感染[51]。

4 總結及展望

生物制劑的臨床適應癥正在逐步擴展，其主要針對細胞外的細胞因子或細胞因子受體發揮作用，對于難治性銀屑病、AD等具有較好療效。但是，該類藥物昂貴，不良反應也值得警惕。目前研究較多的新型小分子藥物主要靶向細胞內信號轉導通路發揮作用，為銀屑病、AD、AA、白癜風、LE等皮膚病提供了全新而有效的治療方法，在各亞專科指南中也逐漸加入推薦或建議中。但是由于對一些信號通路和酶的抑制，小分子藥物可能會影響其他的生物功能，從而出現潛在不良反應，因此廣泛應用仍需大型隨機對照臨床試驗進一步證明其有效性及安全性。未來，希望小分子藥物可以進一步提高作用靶點的選擇性，減少不良反應，保證長期治療的安全性及可行性。總之，小分子藥物因其機制和靶點均有差異，可形成互補，期待更多的臨床實踐，對其機制和潛在療效進行驗證。