馬來酸吡咯替尼治療HER-2陽性晚期乳腺癌的回顧性真實世界研究

金像婷，李晶晶，王小磊，龍其河，李煩繁

安徽醫科大學第二附屬醫院腫瘤科，安徽 合肥 230601

全球癌癥負擔數據顯示，2020年乳腺癌已成為發病率第一的癌癥[1]。乳腺癌可分為Luminal型、HER-2陽性型和三陰型[2]。其中人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)陽性型占20%～30%，因其侵襲性強，在抗HER-2藥物問世之前是預后最差的乳腺癌亞型[3-4]。抗HER-2治療極大改善了HER-2陽性乳腺癌患者的預后[5]。目前臨床上常用的抗HER-2藥物包括以曲妥珠單抗為代表的單克隆抗體，以吡咯替尼為代表的小分子酪氨酸激酶抑制劑，以及以曲妥珠單抗-美坦新偶聯物為代表的抗體-藥物偶聯物[6]。其中吡咯替尼是我國自主研發的新一代抗HER-2治療藥物。在既往未接受或接受曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者中觀察到，吡咯替尼聯合卡培他濱治療能顯著延長患者的中位無進展生存時間(progression-free survival，PFS)[7]。因吡咯替尼于2018年上市，面向市場時間較短，真實世界數據需要及時總結并更新。本研究回顧性收集接受以吡咯替尼為基礎治療的HER-2陽性晚期乳腺癌患者臨床資料，評估療效、安全性、預后影響因素及疾病進展后的治療決策，以期為臨床工作提供真實世界的經驗參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2019年1月至2021年1月就診于安徽醫科大學第二附屬醫院的43例HER-2陽性晚期乳腺癌患者的臨床資料，隨訪截止至2021年11月，中位隨訪時間11個月。患者中位年齡50歲(29～82歲)。激素受體(hormone receptor，HR)陽性患者21例，HR陰性患者22例。HER-2 IHC 3+患者34例，HER-2 IHC 2+伴HER-2基因擴增患者9例。43例患者均接受聯合治療方案。本研究經安徽醫科大學第二附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 納排標準納入標準：(1)經組織病理判定為HER-2陽性浸潤性乳腺癌患者。HER-2陽性判定標準：原發灶或轉移灶組織免疫組織化學染色(immunohistochemical staining，IHC)結果為3+即為HER-2陽性；當結果為2+時需加做熒光原位雜交技術檢測(fluorescence in situ hybridization，FISH)根 據HER-2/CEP17比值及評價HER-2拷貝數/細胞比值判定為陽性[8]；(2)接受馬來酸吡咯替尼單藥或聯合其他藥物治療。排除標準：(1)孕婦、哺乳期婦女；(2)認知功能障礙及精神疾病患者；(3)對馬來酸吡咯替尼藥物不耐受者。

1.3 治療方法所有患者均接受以口服馬來酸吡咯替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20180013，80 mg/片)，起始劑量為400 mg/d為基礎的長期治療：吡咯替尼+化療38例(卡培他濱15例、吉西他濱6例、長春瑞濱2例、紫杉烷類12例、替吉奧2例、依托泊苷1例)，吡咯替尼+曲妥珠單抗+化療2例(白蛋白紫杉醇1例、長春瑞濱1例)，吡咯替尼+內分泌治療3例(氟維司群1例、來曲唑2例)。聯合靶向及化學治療周期設定為21 d，同步吡咯替尼應用至疾病進展或無法耐受為止。根據不良反應決定將吡咯替尼是否減量。吡咯替尼治療疾病進展后治療方案根據患者既往用藥進行個體化選擇。

1.4 觀察指標與評價方法(1)PFS：研究隨訪截止至2021年11月，主要終點為PFS。其中PFS1定義為從接受馬來酸吡咯替尼治療開始至第一次腫瘤發生任何方面進展或任何原因死亡之間的時間。PFS2定義為從接受馬來酸吡咯替尼治療開始至第二次腫瘤發生任何方面進展或任何原因死亡之間的時間。(2)療效評價：聯合靶向及化學治療的患者每2個周期進行1次療效評價，聯合內分泌治療的患者每2個月進行1次療效評價。療效評價按照實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1版[9]分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)、疾病進展(progressive disease，PD)。客觀緩解率(objective response rate，ORR)以CR+PR計算。疾病控制率(disease controlrate，DCR)以CR+PR+SD計算。(3)不良反應：腹瀉按美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)5.0判定，分為1～5級。

1.5 統計學方法應用SPSS23.0統計學軟件進行數據分析。計數數據以例數(百分比)[例(%)]表示。生存資料分析使用GraphPad 7.0繪制患者PFS的Kaplan-Meier曲線。并采用Log-rank檢驗進行單因素差異分析，單因素分析結果進一步納入多因素Cox回歸模型分析患者無進展生存期的獨立危險因素。檢驗水平為α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 吡咯替尼療效截止至2021年11月20日，接受吡咯替尼治療患者共43例，其中CR 3例(7.0%)，PR 20例(46.5%)，SD 18例(41.8%)，PD 2例(4.7%)，ORR約為54.8%，DCR約為95.2%，中位PFS1為12個月(95%CI：6.64～17.36)。不同臨床特征分組中：一線抗HER-2治療ORR 75%，DCR 100%；二線ORR 54.5%，DCR 100%；三線及以上ORR 38.5%，DCR 84.6%。三線患者中既往接受拉帕替尼治療的患者ORR 33.3%，DCR 77.7%。HER-2免疫組化(3+)患者ORR 55.9%，DCR 94.1%。HER-2免疫組化(2+)且FISH陽性患者ORR 44.4%，DCR 100%。HR陽性患者ORR 42.9%，DCR 95.2%；HR陰性患者ORR 63.6%，DCR 95.5%，見圖1、表1。

圖1 43例患者PFS1曲線

表1 以吡咯替尼為基礎的治療效果[例(%)]

2.2 臨床特征單因素和多因素分析通過Kaplan-Meier法進行標準生存分析，采用單因素log-rank檢驗法研究與PFS1相關因素，結果顯示：(1)PFS1在HR陽性患者和HR陰性患者間比較[9個月(95%CI：3.66～14.35)vs 18個月(95%CI：9.15～26.85)]，差異有統計學意義(P＜0.05)；(2)PFS1在內臟轉移患者和非內臟轉移患者間比較[11個月(95%CI：6.64～15.36)vs 25個月(95%CI：20.09～未達到)]，差異有統計學意義(P＜0.05)；(3)吡咯替尼三線治療的患者中，既往拉帕替尼二線經治患者與拉帕替尼未經治患者間PFS1比較[4個月(95%CI：1.08～6.92)vs 10個月(95%CI：8.98～未達到)，差異有統計學意義(P＜0.05)。將上述單因素分析結果納入多因素Cox回歸模型分析(“拉帕替尼”組為亞組中間變量，未予納入)，結果顯示：HR表達陽性是影響預后的相關風險因素(Exp(Β)=4.197，95%CI：1.407～12.517，P＜0.05)，見圖2～圖4及表2～表4。

表2 43例HER-2陽性乳腺癌患者FPS1單因素分析

表4 43例患者多因素COX回歸模型分析

圖2 激素受體(HR)陽性/陰性者的PFS1曲線

圖3 內臟/非內臟轉移者的PFS1曲線

圖4 拉帕替尼經治/未經治者的PFS1曲線

2.3 腫瘤進展后再治療決策截止至2021年11月，共計26例患者出現腫瘤進展。7例患者失訪(26.9%)，19例在本中心更換治療方案(73.1%)，中位PFS2為13個月(95%CI：11.25～14.74)。其中12例患者口服吡咯替尼跨線治療(46.2%)：6例患者接受吡咯替尼+化療/內分泌治療(23.1%)，4例患者接受吡咯替尼+曲妥珠單抗+化療(15.4%)，2例患者接受吡咯替尼+貝伐珠單抗+化療(7.7%)。非跨線方案有：4例曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶聯合化療(15.4%)，3例分別應用曲妥珠單抗聯合化療、維迪西妥單抗、氟維司群(11.5%)。19例患者最佳療效均SD。截至隨訪結束，仍有6例SD，見圖5、表5。

表5 吡咯替尼治療后腫瘤再進展治療方案及療效

圖5 19例患者的PFS2曲線

表3 變量賦值情況

2.4 主要不良反應的評估及處理43例患者中有32例 發 生 腹 瀉(74.4%)，其 中1～2級 腹 瀉26例(60.5%)，3級腹瀉6例(13.9%)。所有腹瀉患者接受對癥治療后癥狀均明顯緩解。7例吡咯替尼劑量下調為320 mg/d(16.3%)。無因腹瀉導致治療中斷的患者。

3 討論

HER-2陽性乳腺癌侵襲性強，預后差。以曲妥珠單抗為代表的一系列抗HER-2藥物顯著改善了患者的無瘤生存期。十年隨訪數據顯示25%的早期HER-2陽性乳腺癌患者在接受曲妥珠單抗等藥物輔助治療后仍出現復發轉移[10]。對于復發轉移性HER-2陽性乳腺癌，抗HER-2治療仍是重中之重。PHENIX研究顯示在HER-2陽性晚期乳腺癌中，吡咯替尼+卡培他濱顯著延長患者中位PFS1(11.1個月vs 4.1個月，P＜0.01)，PD或死亡風險降低了82%[11]，奠定了吡咯替尼在HER-2陽性轉移性乳腺癌中的地位。

吡咯替尼聯合卡培他濱現為2022 CSCO乳腺癌指南推薦的標準二線治療方案。除聯合卡培他濱外，已有研究分別探索吡咯替尼聯合長春瑞濱、白蛋白紫杉醇治療HER-2陽性晚期乳腺癌，均有生存獲益[12-13]。本研究接受吡咯替尼聯合卡培他濱患者15例，PFS1為6個月，ORR為40%。吡咯替尼聯合卡培他濱以外的化療藥分別為吉西他濱、長春瑞濱、紫杉烷類、替吉奧、依托泊苷等共23例，PFS1為17個月，ORR為65.2%。提示吡咯替尼聯合其他化療藥物也是可選策略。指南中尚未推薦吡咯替尼作為標準一線治療方案，但目前已有Ⅱ期臨床研究(NCT03876587)嘗試吡咯替尼聯合多西他賽用于HER-2陽性晚期乳腺癌的一線治療，初步結果顯示79例患者ORR為77.2%，3例達到CR。本研究中吡咯替尼一線治療患者8例(聯合卡培他濱1例、吉西他濱1例、替吉奧2例、曲妥珠2例、內分泌2例)，CR1例、PR5例、SD2例、ORR75%、DCR 100%、PFS1為18個月，較二線及以上聯合治療患者ORR、DCR、PFS1更佳。綜上所述，吡咯替尼可考慮作為HER-2陽性晚期乳腺癌患者一線治療的選擇。

在探索影響患者預后有關危險因素方面，與現有真實世界研究[14-15]相對比，本研究統計分析結果提示HR表達陽性是影響患者預后的獨立危險因素。此類乳腺癌患者接受吡咯替尼治療獲益要低于HER-2單陽性乳腺癌患者。目前有關吡咯替尼聯合來曲唑治療HR陽性伴HER-2陽性晚期乳腺癌的臨床研究(NCT04407988)正在進行中。本研究中吡咯替尼聯合內分泌治療有3例：一線聯合來曲唑2例、三線聯合氟維司群1例，療效均為SD，中位PFS1為9個月。HR陽性伴HER-2陽性晚期乳腺癌患者是否需聯合內分泌治療仍有進一步探索空間。

國產藥物吡咯替尼的問世給HER-2陽性晚期乳腺癌的治療帶來新的希望，但對于吡咯替尼治療后腫瘤再進展尤其是三線治療以后進展的治療策略是困擾臨床的難題。拉帕替尼和吡咯替尼均為小分子酪氨酸激酶抑制劑，因此分析拉帕替尼經治患者再進展后繼續抗HER-2治療療效可能對吡咯替尼治療后腫瘤再進展治療有一定參考價值。本研究數據單因素分析顯示吡咯替尼三線治療患者中，9例拉帕替尼經治后患者PFS1為4個月，4例拉帕替尼未經治患者PFS1為16個月(P＜0.05)，提示吡咯替尼對接受過拉帕替尼治療的患者療效不佳，與宋國紅等[15]研究結果相悖(7.9個月vs 7.2個月，P＞0.05)，這可能與小樣本導致的選擇偏移有關，未來需擴大樣本量行進一步分析。本研究中12例患者第一次PD后繼續服用吡咯替尼跨線治療(聯合化療/內分泌治療、曲妥珠加化療、貝伐珠單抗加化療)，最佳療效均為SD，PFS2為12個月；7例未選擇繼續服用吡咯替尼跨線治療患者PFS2為13個月，兩者差異無統計學意義(P＞0.05)。提示吡咯替尼跨線治療仍有一定的探索價值。

吡咯替尼3級或以上最常見的不良事件為腹瀉，既往臨床試驗中吡咯替尼腹瀉的發生率在90%以上，三級腹瀉的發生率為15.4%～30.8%[7，11，16]。本研究中吡咯替尼療程中相關性腹瀉的發生率為73.8%，三級腹瀉的發生率為14.3%，對癥處理后均可緩解。腹瀉的發生率低、控制滿意可能與臨床治療中及時給予止瀉藥物治療有關。

綜上所述，吡咯替尼在晚期HER-2陽性乳腺癌治療中安全有效。二線治療可考慮聯合除卡培他濱以外的化療藥。一線也可考慮吡咯替尼聯合化療。HR陽性患者吡咯替尼療效較HR陰性患者差，或可選擇聯合內分泌治療。在吡咯替尼經治后進展患者后續治療策略方面，跨線使用吡咯替尼依舊呈現出一定的療效。未來需要進一步的研究以期獲得更完善的數據來為吡咯替尼的臨床應用提供經驗。