ABCG2過表達促進HDAC泛抑制劑帕比司他治療抵抗

竇永海，高曉麗

（1.天津市永久醫院，天津 300450；2.天津市第五中心醫院，天津 300450）

表觀遺傳修飾可在不改變脫氧核糖核酸（DNA）序列的情況下調節基因表達方面起著重要作用［1］。最近，許多證據表明，組蛋白的功能由各種類型的可逆修飾（如甲基化和乙酰化）調節，在遺傳信息傳遞和腫瘤進展中至關重要。在這些修飾中，由組蛋白乙酰轉移酶（HAT）和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）動態調控的組蛋白乙酰化修飾被認為是腫瘤治療的有效靶點［2］。若干HDAC抑制劑已投入臨床使用或正在開發中，其對HDAC同工酶的親和力各不相同［3］。帕比司他是一種口服的泛HDAC抑制劑，在多種惡性腫瘤中顯示出強大的活性，是目前已知的最強效HDAC抑制劑，目前已被FDA批準用于復發和難治性多發性骨髓瘤［4］。

臨床證據表明，抗腫瘤藥物的效力受到多藥耐藥性（MDR）的限制［5］。藥效學和/或藥代動力學耐藥性可以進一步限制細胞毒性和靶向藥物的效力［6］。分布在某些細胞的脂質筏中的ATP結合盒（ABC）轉運體，可通過介導抗腫瘤藥物外排，以減少藥物在細胞內的蓄積而介導MDR的發生和發展［7］。ABC亞家族G成員Ⅱ（ABCG2，乳腺癌抗性蛋白/BCRP）是介導腫瘤細胞MDR發生發展的關鍵蛋白［8］，可介導一系列蛋白激酶抑制劑的外排，并且與急性淋巴細胞白血病（ALL）和急性骨髓性白血病（AML）患者的耐藥高度相關［9］。本研究主要探究ABCG2轉運蛋白介導帕比司他在腫瘤細胞中耐藥的機制。

1 資料（材料/對象）與方法

1.1 細胞及試劑 親本細胞（NCI-H460、S1、HEK293/pcDNA3.1）及過表達ABCG2的腫瘤MDR細胞（NCI-H460/MX20、S1-M1-80、HEK293/ABCG2）均由美國St.John’s University的Zhe-Sheng Chen教授贈與。……