超疏水表面材料在生物醫學檢測領域研究進展

林彥萍，王慶成，呂恕位，楊曉東1a,,2

超疏水表面材料在生物醫學檢測領域研究進展

林彥萍1a,2，王慶成1b，呂恕位1b，楊曉東1a,1b,2

（1.吉林工程技術師范學院 a.生物質功能材料交叉學科研究院 b.機械工程學院，長春 130052；2.吉林省秸稈基功能材料重點實驗室，長春 130052）

近年來，超疏水表面材料在自清潔、防潮、油水分離、防污、防腐等領域有著廣泛的研究與應用；同時，利用超疏水表面材料來研究生物系統成為了生物醫學領域的研究熱點，大大促進了生物醫學檢測先進技術的發展。綜述介紹了超疏水表面材料在生物醫學檢測領域的應用研究進展，重點對痕量分子的濃縮和檢測，分離生物混合物，精確定位納米級別分子的位置，藥物的控制釋放，與多種光譜方法結合的檢測方法，精確控制納米液滴陣列，預防細菌黏附和生物膜形成以及抗血小板黏附、抗凝血等方面具有代表性的應用研究進行了簡要概述，并分析了各自優缺點以及目前存在的問題；歸納總結了現有超疏水表面材料在生物醫學檢測領域研究存在的不足，超疏水表面材料在生物醫學檢測領域的研究還處于發展階段，其中一些理論還存在著相互沖突的觀點。最后，對今后的研究工作進行了展望，以期為超疏水表面材料在生物醫學檢測領域的研究與發展提供理論參考。

超疏水；表面材料；生物；醫學

臨床實踐中分子標記檢測的新型診斷工具需求日益增長[1-2]，這對癌癥等疾病的早期診斷很重要，這些標記的主要來源是血液、血漿和尿液等生物樣本。然而，在許多疾病發生的早期，在臨床檢測過程中與疾病相關的分子標記物數量通常非常少，而且這些分子標記物的檢測還受到每個生物樣本中成分多樣性的干擾，因此，從生物樣本的分析結果中直接獲取具有統計學意義的信息是個性化醫療時代的一項重要任務，使用少量液體將臨床檢測中的相關分子標記物與干擾素分離，并將濃度低的樣本增加至可檢測到的閾值是實現該重要任務的關鍵。

納米技術為這些挑戰提供了創新方法及策略，其中超疏水表面是重要的方法之一。疏水表面大大促進了現代生物學和醫學領域的技術進步，在診斷和治療實踐中也具有多種應用[3-6]。超疏水表面接觸角高于150°。根據Wenzel和Cassie–Baxter模型，這種潤濕原理不僅是表面化學的結果，也是由微米和納米結構組成的粗糙表面紋理造成的[7-9]，這種結構的尺寸范圍從幾百納米到幾十微米，通過使用自上而下和自下而上的方法，科學家們已經開發出有效的策略來模仿天然存在的超疏水表面，實現具有超級潤濕性的人造表面。近幾十年來，超疏水表面在抗濕潤和自清潔材料方面的技術應用引起了很多關注[10-11]。隨后，科學家將他們的興趣轉移到更基本的問題上，例如優化表面特征、精確控制液體和固體間界面的潤濕現象，這些研究工作促使新型和先進的超疏水表面材料的開發和利用，實現在實際操作中輕松處理微量的液體，達到幾微升甚至納升的級別。此外，精確的微觀和納米結構的實現不僅可以實現控制微量液滴，還可以實現在微米級和納米級水平上控制、可視化和操縱液滴中包含的物質，這種精確控制在生物醫學領域得到了廣泛的應用，可以直接在液體環境中操縱細胞和大分子[6,12-26]。

新型超疏水表面能夠實現集中極度稀釋的溶液[5,16,18,20-21,27]、分離生物混合物[28,29]、改進超靈敏分子光譜[5,16,20,28-31]、在納米級別傳遞和控制分子[12-14,17-19,32]，為化學反應[33-34]提供智能載體并控制藥物釋放等[35-39]，這些技術的改進為臨床相關大分子的檢測開辟了新道路，同時也有助于開發高通量細胞篩選的新型實驗平臺。本文重點介紹了生物和醫學檢測領域超疏水表面材料設計和實現方面的應用研究進展。

1 超疏水表面材料在生物醫學檢測領域的應用

1.1 X射線檢測的超疏水樣品架

X射線衍射技術能夠在生理環境中探測樣品，是研究生物系統的有效工具[21-22,33,40-51]。然而，阻礙X射線方法在醫療診斷中普及的主要障礙之一是其依賴于巨大的同步加速器源，新型臺式光源的開發和提高信噪比的有效策略可以克服此缺點[40,42]。在這種情況下，檢測方法也逐漸擺脫了樣品架，擺脫樣品架具有雙重優勢，一方面可消除樣品架壁對樣品的吸附，另一方面避免了液體和樣品架壁之間的相互作用而導致樣品污染。目前，已經開發了幾種非接觸式液體樣品定位技術，例如液滴懸浮和彈道液滴等。但這些技術通常需要復雜的實驗設置，會大大限制其實用性。新型超疏水表面可以克服這些限制，這些表面的主要特征之一是其迫使液滴呈現極高接觸角的能力，從而限制了液體與表面的接觸面積和樣品污染，超疏水表面和基于X射線檢測技術的結合使用可以解決許多生物學難題，例如生物礦化、蛋白質構象變化和聚集動力學等[20-21,33]。

Accardo等[22]研究了溶菌酶溶液在動態濃度狀態下的構象變化和聚集，通過X射線照射樣品溶液液滴使其連續收縮來誘導聚集過程，進而使蛋白質濃度增加。為了更好地了解生物礦化過程，Accardo等[33]使用了小角度X射線散射線（Small-Angle X-Ray Scattering，SAXS）同步加速器來探測沉積在超疏水表面的碳酸氫鈣溶液液滴的液體/空氣界面，操作過程如圖1所示：用注射器在超疏水納米結構表面上沉積溶液；蒸發過程中液滴的光柵衍射掃描；將殘留物轉移和附著到玻璃尖端，在殘留物圍繞特定點逐步旋轉期間收集X射線衍射圖。通過平均所有旋轉圖案確定粉末衍射圖案控制碳酸鈣沉淀反應過程，由于SAXS同步加速器和超疏水樣品架的結合使用，避免使用反應池，因為反應池會通過成核、聚集或剪切過程影響結晶相的形成。

圖1 樣品溶液在超疏水表面并在蒸發過程中衍射掃描的由SAXS/WAXS圖案組成的復合衍射圖像過程示意圖[33]

同步輻射X射線衍射[41]、臺式X射線源[52]和超疏水表面[22]的組合解決了生物樣品檢測的瓶頸問題。Ciasca等[21]提出了一種實驗裝置，該裝置可以利用便攜式實驗室設備同時收集X射線熒光（X–Ray Fluo-rescence，XRF）光譜和X射線相襯成像（X–Ray Phase Contrast Imaging，XPCI），XRF和XPCI首次與超疏水濕樣品架結合使用，可以處理少量的微升液滴中的樣品。該研究的另外一個創新點是在超疏水表面引入了一個親水區域，由于周圍存在超疏水區域，因此沉積在表面上的液滴會與親水區域緊密結合，這可以改善樣品的穩定性和X射線束的對準性。

外泌體是小的細胞外膜囊泡（直徑40～100 nm），形狀均勻，由多種哺乳動物細胞類型分泌，這些囊泡作為生物標志物的早期檢測十分關鍵[53]，極少量的外泌體與基于有機玻璃（Polymethyl methacrylate，PMMA）的超疏水表面的相互作用誘導了基于外泌體層狀結構的形成，這種作用機制主要是物理作用，源自結腸直腸癌細胞和健康上皮結腸細胞系的外泌體在超疏水性PMMA基質上干燥時會形成結晶殘留物，干燥過程中的對流會引起排序效應，這些效應可以通過X射線微束源對其進行分析，同步加速器和臺式X射線測量均表明，來自結腸癌細胞的外泌體的層狀組織與源自健康對照細胞的外泌體的層狀組織顯著不同，這表明超疏水表面可用于結腸癌的早期檢測[22]。

相比液滴懸浮或彈道液滴，超疏水樣品架雖然具有明顯的優勢，但在實驗過程中，生物大分子和化學試劑的液滴組成很難改變，因此，超疏水樣品架與自行式微流體泵技術[54]的結合可以實時更改液滴的分子組成，該流體泵是由表面張力驅動的，由連接2個微升液滴的微通道組成，其中一個液滴明顯小于另一個，2個液滴之間的拉普拉斯壓力差導致液滴從較小的通道流向較大的，當小液滴完全被大液滴吸收時，流動停止，最終將液滴集成到超疏水樣品架中實現實時檢測分子組成改變的待測樣品，使超疏水樣品架的檢測靈敏度進一步提升。

1.2 濃縮效應和超敏蛋白光譜

在生物醫學領域對于分散在大樣本中的少量分子的檢測是一個重要的研究熱點，但是，在痕量水平上進行檢測需要開發一種有效的流體機制，該機制能夠將溶解在溶液中的少量分子直接傳遞至檢測系統的敏感部分。圖案化的超疏水表面提供了實現此任務的有效途徑。

超疏水表面可用作“智能”濃縮器，其超疏水性提供的濃縮效果對于小的樣本量（即幾十納升至幾微升之間）有效，并且需要在Cassie狀態下潤濕表面[20-21,31]，在這種狀態下，蒸發液滴會減小其體積，同時保持球形結構，最終不僅液滴體積減小，而且液滴與表面的接觸面積也減小。液滴尺寸會影響潤濕狀態。在蒸發條件下，如圖2所示，可觀察到Cassie狀態和Wenzel狀態之間的過渡。液滴在Cassie狀態（圖2a）和Wenzel狀態（圖2b）的超疏水表面沉積，當液滴蒸發后（圖2c），通常會在圖案化表面的底部觀察到圓形污點（通常稱為咖啡環）如圖2d所示，證明液滴沉入了紋理中，這表明從Cassie狀態到Wenzel狀態的過渡損害了表面的自清潔性能，并且在液滴完全蒸發后，會形成殘留物；殘留物的形狀可能取決于幾個參數，例如溶質濃度、溫度和柱的幾何形狀[55]，如圖2e和圖2f所示。

圖2 液滴在Cassie狀態和Wenzel狀態上沉積在超疏水表面示意圖[55]

Gentile等[21]通過掃描電子顯微鏡（Scanning Elec-tron Microscopy，SEM）在Cassie狀態下使用超疏水表面估算了濃度因子，該研究表明，在蒸發過程的初始階段，沉積在圖案化的硅表面上的小液滴留下的初始足跡直徑約為1 mm，當溶劑完全蒸發后，沉淀物被限制在幾十微米的邊界區域內，濃度因子約為103。Wallace等[31]使用相似的方法，在不同的超疏水表面上其濃度因子大于100。同時，Wallace等[32]還研究了溶劑液滴大小和離子強度對接觸角的影響，研究表明，初始液滴尺寸和柱排列對初始接觸角有很強的影響，而離子強度沒有任何影響。

Ressine等[27]報告了首個提高生物分析讀數的有效超疏水設備，該設備在多孔硅上對表面孔隙和晶粒實現精細控制，可在基質輔助激光解吸質譜（Matrix- Assisted Laser Desorption Mass Spectrometry，MALDI- MS）領域應用并鑒定極度稀釋的蛋白質樣品，其工作原理如圖3所示。質子照射區域在常規多孔硅陽極氧化過程中不會孔隙化，因此完成了硅芯片上多孔和無孔區域的直接寫入圖案化。芯片被進一步多孔化以產生大孔層，大孔紋理硅層可以通過碳氟化合物偶聯進行改性，以顯示出高達176°接觸角的超疏水性。僅接觸錨點區域，樣品與基質混合物的液滴在蒸發期間縮小到芯片上有限的點區域中，最終實現測量極度稀釋的樣品。鐵蛋白是一種球形蛋白質，其在人體中的主要作用是儲存鐵元素，正常的鐵蛋白最多可以結合4 500個鐵原子形成多相晶體，開發表征血漿中鐵蛋白的新方法在醫學實驗中具有重要的應用，濃縮效應可用于蛋白質檢測的超靈敏等離子體傳感器，目前已經設計出了幾種用于組合表面增強拉曼散射（Surface Enhanced Raman Spectroscopy，SERS）和超疏水表面材料的設備，并已應用于生物醫學領域的分子檢測[56-57]。

圖3 在多孔硅上直接寫入質子束的示意圖[27]

Wallace等[31]使用了一種具有嵌入式等離子納米錐的超疏水設備，如圖4所示，其工作原理主要是：通過浸泡將簡單且流動穩定的Ag膠體添加到功能化的柱陣列系統中，產生SERS平臺檢測所需的等離子體基底，使用天然柱和具有疏水功能修飾的柱子提供一種液滴蒸發效應濃縮分析物的方法，研究證明了溶菌酶的檢測范圍達到了等摩爾濃度，組合的超疏水性SERS平臺可用于檢測治療癌癥（如白血病和乳腺癌）的蒽環類抗腫瘤藥。最近，Tan等[30]通過毛細管力光刻技術制造了超疏水SERS平臺，電磁場增強是通過Langmuir–Schaefer技術制造的Ag納米立方體的等離子體共振提供的，使用4 μL的大分子熒光探針對裝置進行測試，靈敏度很高。

圖4 電滲傳遞系統示意圖[31]

除了基于拉曼的傳感器外，中紅外（Mid-Inf-rared，MIR）生物傳感器也在該領域廣泛應用，該設備直接靶向蛋白質，通過對酰胺I（以1 660 cm?1為中心）和II波段（以1 537 cm?1為中心）的研究來收集有關其二級結構含量和構象變化的信息[58-60]。但是，與其他技術（例如基于熒光標記的方法）相比，MIR光譜會受到強烈的熱發射背景的影響，使稀釋樣品的信噪比很小，通過結合使用超疏水性和等離子體納米結構，可以克服這些缺點。目前已實現嵌入超疏水性表面的由等離子納米天線陣列組成的陽極裝置并對其進行了測試[16]。該設備檢測到溶解在5 μL液滴中的大約10 pmol的鐵蛋白，與其他在可見光范圍內運行的超靈敏設備相比，該設備能夠區分給定蛋白質的典型光譜特征，因此具有一定的特異性水平。

蛋白質錯誤折疊組裝和淀粉樣原纖維聚集是許多人類神經生殖疾病中的重要問題。Tau蛋白是阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）、Pick疾病、慢性創傷性腦?。–hronic Traumatic Encephalopathy，CTE）、帕金森氏病和進行性核上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy，PSP）的主要病因之一，這種淀粉樣蛋白原纖維聚集的分子結構表征對了解這些疾病的發病機理、對于新療法的開發極為重要。流體流動是引起蛋白質聚集的重要因素之一，但無法對這種現象進行實時監測。Zhang等[61]開發了一種基于超疏水性底物（Super-Hydrophobic Substrate，SHS）的水滴蒸發的方法和集成的實時成像流場控制平臺，借助這種方法和平臺，能夠在不借助任何聚集輔助因子進行分子結構表征的情況下產生淀粉樣蛋白原纖維的聚集，SHS平臺的先進設計使形成的原纖維聚集體的分子結構自懸浮，有助于通過共聚焦拉曼光譜、二維X射線衍射（2D-XRD）、SAXS和廣角X射線散射（Wide-Angle X-Ray Scattering，WAXS）來分析。

以上研究結合了2種不同的前沿技術：表面增強光譜的等離子體納米結構和超疏水表面，這2種技術的整合具有簡單性、有效性和直觀性，并且可促進檢測和表征分子標記物的新型診斷工具的發展；這些潛在的生物標記的主要來源是血液，但不同血液中的分子和細胞無法進行直接分析，因此，上述裝置都需要使用純化后的蛋白質或分子，這極大地限制了該先進技術在臨床實踐中的適用性。這些集成的生物醫學微設備應在個性化醫學領域中得到充分應用，并能夠對全血而不是分離和純化后的血液進行檢測。因此，未來的研究應聚焦在對樣本進行更為全面和直觀檢測的新設備開發上。

1.3 低分子量蛋白質組分離

低分子量蛋白質組（Low Molecular Weight Pro-teo-me，LMWP）是血液蛋白質組的重要組成部分，蛋白質和肽的分子大小小于血液中平均蛋白質分子的大小[1]。研究表明，血液中發現的一些肽激素及小分泌蛋白在疾病早期診斷上具有重要作用，血液中的蛋白質占人類血漿蛋白的50%以上，受白蛋白等高度豐富的蛋白質的干擾，LMWP的分離具有很大的挑戰性[62]。

Gaspari等[63-64]提出了一種使用納米孔硅的方法來改善低分子量肽的選擇性分離的方法，由于材料表面存在適當大小的孔，根據大小排阻原理來截留小肽。Gentile等[28-29]也進行了進一步的研究，對圓柱形硅柱制成的常規超疏水表面進行了修改，使其擁有納米多孔硅（Nanoporous Silicon，NP-Si）的優點，NP-Si膜是通過Si 陽極溶解制備的，該平臺如圖5所示，在連續尺度下，基材看起來很光滑；在微觀尺度上，柱子有助于基材的超疏水性；在納米尺度上，多孔基質和銀納米顆粒開始發揮作用并將溶液滴在看起來光滑的超疏水表面上，超疏水表面由微柱構成，每個微柱都被一層納米多孔硅覆蓋并包含銀納米顆粒，由于超疏水性，將溶質濃縮到一個小區域，納米多孔硅膜和銀納米顆粒將捕獲嚴格小于孔徑的分子，最后利用光譜技術測量這些分子。該平臺具有2個優點：第一是超疏水性產生的濃度效應，雙尺度粗糙度的存在使效應進一步加強，該粗糙度極大地將表面接觸角增大到170°；第二是NP-Si膜中復雜網絡中的納米孔能夠截留具有流體動力學直徑小于孔徑更小的分子。

納米多孔硅捕獲小于平均孔徑分子設計的超疏水裝置雖然具有很大的應用價值，但依然不能對血液中所有成分進行分析，應進一步結合其他先進技術研發能夠處理全血樣本的檢測技術。

1.4 藥物釋放

智能藥物遞送系統（Drug Delivery Systems，DDS）的開發是當前提高幾種藥物治療效果的有效策略之一，主要包括兩類DDS，第一類是納米和微米級可注射系統，例如基于納米顆粒的DDS[65]、蛋白籠[66]、基于石墨烯的系統等[67-69]；第二類包括可植入藥物傳遞系統（Implantabledrug Delivery System，IDDS）設備，旨在監測健康狀況并直接預防或治療[70]。

圖5 設備設計示意圖[29]

Yohe等[37]首先提出了將3D超疏水材料用于實現可植入藥物遞送系統的可能性，主要機理是水以與時間相關的方式滲透到結構中以置換滯留的空氣，空氣可以作為結構內可移除的屏障，通過控制內部聚合物表面積暴露于釋放介質的速率來有效減緩藥物釋放，如圖6所示。這種創新的概念可以應用于疼痛和慢性疾病的長期治療以及預防腫瘤復發。在Cassie模式下，水最初并未潤濕整個表面，但是，Cassie狀態通常是亞穩態的，水最終會潤濕整個表面，這種動態特性是在智能IDDS設計中使用超疏水性的關鍵。Yohe等[71]制造了一種生物相容性的超疏水聚合材料，該材料由電紡絲沉積的聚合物ε-共內酯纖維制成，聚單硬脂酸甘油酯-ε-己內酯用作疏水性摻雜聚合物以實現整體超疏水狀態，并在電紡絲中負載抗癌分子SN- 38，該研究表明藥物釋放的速度很大程度上取決于3D聚合物網孔捕獲空氣的牢固程度。Yohe等[72]進一步探索了預防直腸癌復發的方法，將抗癌分子CPT-11和SN-38加載到超疏水材料中，對超疏水材料的機械阻力進行評估，結果顯示，疏水表面具有適當的機械抵抗力，可用于手術，并且能夠釋放藥物90 d以上。該系統經過體外測試，證明可有效對抗直腸癌細胞。

Antunes等[73]采用超疏水表面來快速制造可光交聯的透明質酸-甲基丙烯酸/明膠-甲基丙烯酸明膠3D球狀微凝膠，用于前列腺癌細胞和人類成骨細胞共培養模型，同時模擬細胞和腫瘤成分。超疏水表面實現了無溶劑、經濟高效、可重現和適應性強的異型3D球形微凝膠的制備，可用于高通量藥物篩選作為遞送藥物的良好載體材料。

圖6 超疏水3D材料上的藥物洗脫機理[37]

超疏水3D材料實現可植入醫療設備，這些材料為控制藥物釋放提供了有前景的策略[36-40]。雖然這些應用在臨床實踐中的發展已處于最成熟的階段，但仍有一些方面需要改進。例如治療時植入的設備，最后應該通過手術移除或者直接植入完全可降解的材料，同時最好是找到通過空氣和藥物為設備充電的有效策略。超疏水3D材料的特性之一是其機械耐用性，這使其可以用作外科加固材料[62]。該材料的彈性與硬腦膜（一種覆蓋大腦和脊髓的彈性膜）非常相似，是理想的人工膜材料[74]。同時考慮到這種材料可以長期局部釋放藥物的能力，也可用其對抗神經外科手術后的細菌感染。

1.5 DNA可視化

生物體中許多重要的生命功能的發揮都需要依靠生物大分子之間以及生物大分子與其他化學結構之間的識別來實現，而其中DNA作為儲存和傳遞遺傳信息的生物大分子，對于生物體維持正常運轉和物種長久持續發展顯得尤為重要。因此DNA檢測是分子生物學和醫學健康重要的方面之一。圖案技術和新型功能材料結合的技術領域正在飛速發展[75]，這些先進技術為創新微型設備開辟了道路，可實現快速、低樣本量和低成本來分析樣品。DNA芯片技術是一種廣泛用于遺傳分析和診斷的技術，為DNA分子進行圖案化提供了基礎。但是，該技術需要基于濃縮的DNA樣品，其空間分辨率限制在幾個兆堿基之內。分子梳理是可以拉伸DNA纖維的縮合技術，該技術的開發可以將空間分辨率提高到幾千個堿基以上，使其分辨率加大進而可視化[76]。但該技術制備的排列緊密的DNA細絲間距不均勻，DNA細絲間缺乏嚴格的有序排列[77]。先進的超疏水表面可以克服這些技術的局限性[15,17,19]。

Gentile等[15]開發了第一個能夠使DNA縮合的超疏水裝置，并可通過透射電子顯微鏡（Transmission Electron Microscope，TEM）直接成像，如圖7所示。Gentile等[20]同時還成功地利用自下而上的方法基于Cassie Baxter模型制造了一個大型有序拉伸DNA細絲陣列的超疏水基底，且DNA細絲間距均勻；幾微升含有DNA的液滴以Cassie狀態潤濕了表面，因此在表面特征之間橋接而不穿透分隔它們的空間，在蒸發條件下，縮回的液滴邊緣拉伸DNA細絲，將其懸浮在柱子上方；具有精確納米加工的尖端固定DNA鏈，從而能夠精確控制其位置和方向，并通過傾斜超疏水表面，可以在很大的長度范圍內保持嚴格有序的排列，在這種情況下，樣品溶液的液滴向下方緩慢滑動，從而形成了嚴格對齊的1D DNA細絲。但是這種情況僅是當液滴穩定在潤濕Cassie狀態的表面時才能觀察到。實際上，超疏水表面上復雜的水滴蒸發動力學可提供不同的DNA排列：當液滴在Cassie狀態下潤濕表面時，通常會形成大量薄而均勻且懸浮的1D DNA束[19]。隨著蒸發的進行，溶質濃度增加，DNA束直徑會從幾十納米增加到數百納米[17]，液滴狀態由Cassie狀態轉變到Wenzel狀態。

圖7 超疏水DNA分子縮合裝置和TEM成像[15]

傳統的DNA檢測方法往往需要應用納米、有機分子等間接方法將DNA信息轉化為可讀出信號，即需要各種標記分子，從而導致檢測過程復雜且存在對環境有污染的標記物。因此開發一種簡便、不需要標記分子而同時具有高靈敏度和高選擇性的可視化DNA檢測方法意義重大。Gentile等開發的DNA分子可視化設備雖然克服了傳統檢測技術的局限性，但因為液滴從Cassie狀態到Wenzel狀態的轉變會損害材料表面的自清潔性能，因此，還需要進一步對該設備及其超疏水基底進行完善。

1.6 高通量細胞篩選

細胞微陣列（Cell microarrays，CMs）是高通量細胞篩選非常有效的工具，目前已應用于許多領域，如細胞-蛋白質和細胞-藥物相互作用的研究、細胞-生物材料的相容性以及全基因組篩選等[6,24-26,78]。但是，常規的微陣列方法受到很多限制，如在相鄰樣品孔之間存在交叉污染和細胞遷移的問題[25]，這會影響分析數據的質量，雖然可以通過增加樣品孔之間的距離或引入物理屏障來克服這個缺點，但這會限制微陣列密度，使高通量失去意義。超疏水/超親水裝置的開發為克服該局限性提供了有效策略，通過對表面張力的精細控制，將液體體積限制在小而高密度的樣品孔中；超疏水/超親水裝置極大地減少了交叉污染問題，使細胞遷移受到超疏水屏障的阻礙[25]。此外，在許多常規的微陣列中，整個實驗裝置必須浸入相同的培養基中，但超疏水性的強封閉基板可實現測試分離良好的不同培養基中的液滴。

Geyer等[25]開發了一種超高密度細胞微陣列材料，它是通過對聚甲基丙烯酸2-羥乙酯-二甲基丙烯酸乙二酯共聚的超親水性生物相容性納米多孔膜進行紫外線照射引發的網格狀超疏水圖案而制成的，通過使用光掩膜來控制樣品孔的大小和幾何形狀。同時還測試了該裝置在細胞轉染實驗中的適用性，如圖8所示，由圖8a代表當前最先進的細胞微陣列，但是其細胞遷移不受控制，存在交叉污染，且轉染試劑位于凝膠墊中，細胞沉淀在它們上面。而開發的新型細胞微陣列材料，如圖8b所示，可以精確控制光斑幾何形狀、大小和密度，細胞只停留在含有轉染試劑的微點上，形成分離的轉染細胞簇，可以防止遷移和交叉污染，這種超高密度細胞微陣列可以顯著提高全基因組細胞篩選的效率。

Neto等[24]使用類似的方法研究了聚苯乙烯超疏水圖案表面上的細胞行為，測試了細胞與2種蛋白質相互作用：血液中大量存在的人血清白蛋白（Human serum Albumin，HSA）和促進細胞黏附的人纖連蛋白（human fifibronectin，HFN），超疏水微陣列材料的使用使得不同相對含量和總濃度的2種蛋白質的雙元混合物可以輕松有效地沉積，將10 μL含有1 000個細胞的培養基分別分散在每個不同含量蛋白質的親水點中，然后通過共聚焦顯微鏡對陣列成像，結果顯示，含有HFN多的點中附著大量細胞。

Salgado等[26]開發了一種密閉微陣列來研究3D生物材料與細胞之間的相互作用，制備了以不同比例混合殼聚糖、膠原蛋白和透明質酸的藻酸鹽基水凝膠，水凝膠的生物相容性是通過測試2種不同細胞類型的破壞性和非破壞性進行評估，超高密度超疏水性微陣列的使用可以同時篩選48個細胞-生物材料的組合，該研究為組織工程學的發展和同時篩選多種材料的新平臺奠定了堅實的基礎。

Wang等[79]開發了納升離心式液體分配器（Nano-liter Centrifugal Liquid Distributor，NanoCLD）與超疏水微陣列芯片相結合技術，用于納升規模的高通量細胞的測定。NanoCLD包括一個帶有一系列通孔的塑料原料塊，一個試劑微孔陣列芯片（試劑芯片）和一個在夾具中組裝在一起的對準底部，在800 r/min下進行簡單離心可在5 min內將約160 nL試劑分配到微孔中，然后通過將試劑芯片上下顛倒地夾在另一個微孔陣列芯片（細胞芯片）上，將分配的試劑輸送到細胞中，在該微孔陣列芯片上培養細胞。然后使用NanoCLD將阿霉素梯度溶液分配到細胞芯片上，實現微芯片平臺上進行藥物測試的可行性，這種新穎的納升體積液體分配方法簡單，易于操作，適合同時向微孔重復分配許多不同的試劑。

圖8 細胞微陣列對比圖[25]

離體測試患者腫瘤細胞的敏感性可以幫助患者確定合適的治療方法，并發現對特定療法的耐藥性，但可從活檢獲得的細胞數量通常不足以在常規微量滴定板中進行離體測試。Popova等[80]開發一種基于親水-超疏水圖案化表面的新型液滴微陣列（Droplet- Microarray）平臺，該平臺能夠對僅100個細胞和30 pmol的藥物進行篩選，實驗表明，100個患者的原發性慢性淋巴細胞性白血病細胞對抗癌藥物的劑量反應相當于384孔板中的每個孔需要20 000個腫瘤細胞的劑量反應。因此，Droplet-Microarray平臺可對患者腫瘤細胞進行離體藥物敏感性和耐藥性測試，并實現精密測試。

Accardo等[22]報道的超疏水表面在X射線檢測中可以收集外泌體，以期驗證結腸癌標記物，該研究可依靠超疏水微陣列技術進行更深入的研究，實現外泌體的標記物的大規模研究[6,24-26]，并結合使用微米級和納米級的XRD技術和散射技術[32-34,40,52]對不同的微陣列點成像。

超疏水微陣列技術的研究為生物醫學檢測領域高通量篩選平臺提供了高效的方法，應用范圍廣泛，未來可以結合其他先進技術解決更多的大樣品量的生物醫學檢測難題。

1.7 抗菌、抗生物黏附

在大多數國家，醫療感染蔓延是持續存在的問題?？股睾拖緞┑氖褂檬刮⑸锬退幮园l展且加劇，每天使用侵入式醫療設備治療的患者有數百萬，細菌黏附在其表面形成生物膜，最終導致感染和并發癥，住院時間變長，甚至會死亡。因此，預防細菌黏附和生物膜形成是醫療保健面臨的主要挑戰，應改善醫療裝置的抗微生物性能。近年來，超疏水材料的抗黏表面為解決這一問題提供了有效方法。

許多超疏水材料在抑制微生物生長方面具有顯著作用。PDMS-HNT（聚二甲基硅氧烷（PDMS）摻有埃洛石納米管（HNT））復合材料在抑制細菌生長的功效方面顯示出很好的優越性，如圖9所示。研究表明，PDMS-HNT復合材料具有作為抗菌侵入性設備的涂層材料以及預防獲得性感染的潛力[81]。

通過脈沖（直流）空心陰極等離子體增強化學氣相沉積（HC-PECVD）將改性的類金剛石碳（DLC）涂層沉積到不銹鋼圓盤上，并摻雜鍺的多層膜，對涂層進行表征。修飾的DLC涂層和摻鍺的DLC（Ge- DLC）均對革蘭氏陰性細菌銅綠假單胞菌具有顯著的抗生物結垢作用[82]。

調節溶液中的氧化石墨烯（graphene oxide，GO）穩定性，可以控制金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抗菌或生長增強作用。低濃度的GO切割微生物膜，高濃度的GO與病原體形成復合物，并以表面電位依賴性方式抑制或增強細菌的生長[83]。

通過使用抗黏性親水性聚合物涂層在聚氨酯（PU）（一種用于導管制造的常用生物醫學塑料）上制備AMP涂層，對涂層的PU表面進行表征。PU導管表面上的束縛肽具有廣譜抗菌活性，并在體外具有長期活性，對于革蘭氏陽性和陰性細菌，該表面涂層可防止細菌黏附達99.9%，對浮游細菌的生長可抑制高達70%[84]。

圖9 PDMS表面和體外生物學效應[81]

在含氟聚合物的多孔材料基底灌注氟化潤滑液體構筑的光滑多孔表面（Slippery Liquid-Infused Porous Surfaces，SLIPS）能夠高效抑制細菌黏附，經過優化后的改性材料表面擁有較高的透明度，且能夠實現抑制綠膿桿菌生物膜生長達7 d[85]。

通過陽極氧化和蝕刻工藝對納米孔和納米柱狀鋁表面進行工程處理，使其親水（使用固有的氧化物層）或疏水（使用特氟隆涂層）。在靜態和流動條件下，評估金黃色葡萄球菌和大腸桿菌在納米工程表面的黏附力，與非結構化電拋光平整表面相比，納米結構化表面菌落數量顯著減少。在流動狀態下，疏水表面上黏附的細菌數量的減少更為明顯，抗金黃色葡萄球菌和大腸桿菌黏附分別超過99.9%和99.4%[86]。

綜合以上的研究成果可以看出，超疏水抗菌表面材料結合了傳統抗菌材料的優點，克服了傳統抗菌材料的局限性，在綠色環保政策的要求下，超疏水抗菌表面材料的制備方法將實現更多的創新和突破。首先，慣用的長鏈全氟化合物等低表面能物質，價格昂貴且存在環境威脅，而有機硅材料多為進口、成本高。隨著高分子材料結構設計的不斷發展，若采用少量氟、硅元素接枝改性聚合物或天然高分子制備新型聚合物獲得超疏水表面，不僅能夠賦予基質低表面能，而且能避免全氟化合物、有機硅材料的大量使用，滿足綠色環保與成本低廉的要求。為抗菌材料的發展提供了可行的方案，具備長期穩定性和普適性殺菌等優勢。但是這一類材料仍然處于概念模型的階段，多數停留在實驗室制備階段，如何真正實現生產應用是亟需解決的重要問題。

1.8 血液相容性

超疏水材料具有很低的表面自由能，與血液中各成分相互作用較小，因此，超疏水的材料具有良好的血液相容性。材料的血液相容性，即材料植入人體后不引起血液凝聚，不破壞血液成分，也不改變血液生理環境的性質，因此超疏水材料的低界面自由能使其具有良好的抗凝血性。超疏水材料在抗凝血方面的研究結論糾正了此前研究界認為的只有光滑表面才對血液相容性有利的片面結論，為通過簡單的工藝提高大部分材料的血液相容性提供了新方法。

Jie等[87]通過逐層（LbL）顆粒沉積方法制備的分層結構的超疏水表面，包括單層、雙層和三層3個粗糙度。三層結構的超疏水性表面表現出超低的蛋白質吸附；此外，還降低了血小板的黏附和活化。Sun等[88]在規整排列的碳納米管基底上浸涂含氟聚合物，制得了超疏水納米結構的薄膜。將富含血小板血漿與試樣表面接觸后，該聚合物薄膜比用同一材料制得的光滑膜具有明顯的抗血小板黏附性和優異的血液相容性。

化學和結構修飾的超疏水表面成本高，需要后處理，并且通常不具有生物相容性。相比之下，卷對卷（R2R）的制造方法可以將塑料收縮成一層薄而堅硬的銀和鈣層，形成純結構性超疏水材料。使用該方法壓印的塑料表面可最大程度地減少血液黏附，從而無需使用抗凝劑，減少血液凝結[89]。

Movafaghi等[90]使用3種不同的形態（非紋理、納米花和納米管）制備了親血、疏血和超疏血的二氧化鈦表面，對于每種形態，使用了3種不同的表面化學策略（未改性、聚乙二醇化和氟化），對每個二氧化鈦表面表征了血小板的黏附和活化作用。結果顯示，Cassie-Baxter狀態的超疏血表面與疏血性和親血性表面相比，血小板的黏附和活化能力顯著降低。

熱解碳（PyC）是一種化學惰性的生物材料，具有優異的生物相容性，超疏水的PyC表面可以改善凝血、抑制血栓形成。Wang等[91]采用納秒激光刻蝕法制備PyC表面，具有微觀結構的粗糙PyC表面具有超疏水性，接觸角大于150°，可以降低血流阻力并抑制血栓形成。

Sasha等[92]利用自上而下的可伸縮方法制備了柔性疏水疏血管，如圖10所示。結果顯示，該軟管既可以減少阻力，又可以對液滴進行控制，血滴（35 μL）以15°滑動角在管中滾動，不會留下血跡，且該管無血小板黏附，Han等[93]基于仿生荷葉表面的超疏微納復合結構、貽貝足絲的超高黏附性以及沙塔蠕蟲帶電荷分泌層，利用高效、精確的電荷控制納米粒子層層自組裝（ECLbL），制備了含巰基高黏附性兼具良好生物相容性的3D結構化不潤濕性涂層表面。該表面在血管抗血栓、材料表面防污等方面具有重要應用。

從本質上看，任何界面抗凝血性能的研究都不能忽略血漿蛋白的黏附。對純水超疏的表面對血小板血漿并不一定超疏。通常情況下，材料表面在與血液接觸的數秒內首先被吸附的是血漿蛋白，在此過程中蛋白質吸附層中蛋白質的種類、構象等對后續步驟起著決定性作用。體外血小板靜態黏附試驗僅僅是表征血液相容性好壞的一個手段，要完整地評價界面的血液相容性，還應包括研究界面對血液的溶血現象（紅細胞破壞）、血小板功能降低、白細胞暫時性減少和功能下降，以及補體激活等血液生理功能的影響。此外，還要求材料不導致血漿蛋白變性，不影響血液中存在的多種酶的活性，不改變血液中電解質濃度、滲透壓，不引起有害的免疫反應等諸多問題。因此，在開發抗凝血的超疏水材料時，應進一步考察該材料對血液中其他成分的影響，以期實現全面的抗凝血材料。

圖10 疏血軟管的疏水表征[92]（a在超疏水PDMS/二氧化鈦表面上前進和后退的水滴接觸角，b從傾斜7°的表面滾下的2 μL水滴的快照，c、d、e、f分別表示35 μL人血在超疏水樣品上、光滑的PDMS/二氧化鈦對照樣品上、血滴從超疏水PDMS/二氧化鈦樣品上滑落、血滴從光滑的PDMS/二氧化鈦表面滑落）

2 總結與展望

本綜述總結了生物醫學檢測領域的超疏水表面材料的研究進展，重點是對微量大分子和細胞的操縱研究，該領域目前發展迅速，但本文介紹的還不夠全面，只對部分具有代表性研究進行了綜述。超疏水表面材料的先進技術在生物醫學檢測領域應用廣泛，本綜述主要包括以下幾個方面：（1）痕量分子的濃縮和檢測；（2）分離生物混合物；（3）精確定位納米級別分子的位置；（4）藥物的控制釋放；（5）與多種光譜方法結合的檢測方法；（6）精確控制納米液滴陣列；（7）預防細菌黏附和生物膜形成；（8）抗血小板黏附、抗凝血。

超疏水性表面的開發技術已處于成熟階段，但將其有效整合到生物醫學檢測實踐中仍處于發展階段。主要問題之一就是生物樣品具有很大的多樣性和變異性，需要進一步研究來控制這種可變性，標準化程序并完善各種生物標本與超疏水裝置之間相互作用的機理研究。

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Research Progress on Superhydrophobic Surface Materials in Biology and Medicine Molecule Detection

1a,2,1b,1b,1a,1b,2

(1. a. Institute for Interdisciplinary Biomass Functional Materials Studies, b. College of Mechanical Engineering, Jilin Engineering Normal University, Changchun 130052, China; 2. Jilin Provincial Key Laboratory of Straw-Based Functional Materials, Changchun 130052, China)

In recent decades, superhydrophobic surface materials have attracted much attention due to their research and technological applications for self-cleaning, anti-wetting, oil-water separation, antifouling and antiseptic materials. Simultaneously, superhydrophobic surface materials can be exploited to study biological systems, greatly promote the advancement of bio-medical testing technology. This review introduces the application research progress of superhydrophobic surface materials in the field of biomedical detection, focusing on the concentration and detection of trace molecules, separation of biological mixtures, precise positioning of nano-level molecules, controlled release of drugs, a combination of multiple spectroscopic methods, the nanometer droplet array, the prevention of bacterial adhesion and biofilm formation, anti-platelet adhesion, and anticoagulation. A brief overview and analysis of their respective advantages and disadvantages as well as current problems. The research of superhydrophobic surface materials in the field of biomedical testing is still in the development stage, and some of the theories still have conflicting views. Finally, it summarized the shortcomings of the existing superhydrophobic surface materials in the field of biomedical detection, and prospected the future research work, hoping to provide theoretical reference and theoretical basis for the research and development of superhydrophobic surface materials in the field of biomedical detection. At the same time, it provides new technologies and equipment for clinical diagnosis of diseases and realizes a personalized medical system.

super hydrophobic; surface materials; biology; medicine

TB34

A

1001-3660(2022)10-0113-15

10.16490/j.cnki.issn.1001-3660.2022.10.012

2021–07–12；

2021–10–22

2021-07-12；

2021-10-22

國家自然科學基金項目（51875249）；吉林工程技術師范學院校內博士啟動基金（BSKJ201902）

National Natural Science Foundation of China (51875249); Jilin Normal University of Engineering and Technology on Campus Doctor Launch Fund (BSKJ201902)

林彥萍（1989—），女，博士，講師，主要研究方向為材料科學與工程仿生。

LIN Yan-ping (1989-), Female, Doctor, Lecturer, Research focus: material science and engineering bionics.

楊曉東（1965—），男，博士，教授，主要研究方向為材料科學與工程仿生。

YANG Xiao-dong (1965-), Male, Doctor, Professor, Research focus: material science and engineering bionics.

林彥萍, 王慶成, 呂恕位, 等. 超疏水表面材料在生物醫學檢測領域研究進展[J]. 表面技術, 2022, 51(10): 113-127.

LIN Yan-ping, WANG Qing-cheng, LYU Shu-wei, et al. Research Progress on Superhydrophobic Surface Materials in Biology and Medicine Molecule Detection[J]. Surface Technology, 2022, 51(10): 113-127.

責任編輯：萬長清