黃精干預糖尿病及其并發癥的研究進展*

吳 倩，陳文明,2，陳柱梁，溫梓辰，姚智健，翦雨青，龔力民，彭彩云

（1.湖南中醫藥大學藥學院中醫藥民族醫藥國際聯合實驗室/中巴中醫藥民族醫藥研究國際合作基地/創新藥物研究所，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007）

糖尿病是一類以高血糖為特征的代謝性疾病，機體長期處于高糖狀態下，會造成心血管、視網膜及神經損害，導致糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病心血管并發癥等并發癥[1]。目前，治療糖尿病的藥物雖能較好地控制空腹血糖水平，但無法控制餐后血糖水平的升高且生物利用度低。此外，長期服用還會導致消化道不良反應和肝、腎損害。天然來源藥物活性多樣，毒副作用小，且中藥具有降糖作用。因此，結合中醫藥理論尋找天然來源的活性降糖藥物和物質成為了目前研究的重點。

黃精作為我國傳統大宗藥材之一，其藥用部位為百合科黃精屬植物黃精、滇黃精和多花黃精的干燥根莖。黃精作為常用道地的藥食同源藥材，被廣泛應用于中醫臨床及醫療保健。黃精中的多糖、皂苷、黃酮、木脂素、生物堿等化學成分具有優良的生物活性，如降血糖、抗氧化、抗腫瘤、抗炎、延緩衰老、治療骨質疏松、提高免疫力和改善學習記憶等作用[2]。臨床試驗和現代中藥藥理研究證明，黃精藥材中的多糖、皂苷和黃酮類成分能有效降低血糖，減少炎癥反應及氧化應激損傷，可被應用于糖尿病及其并發癥的治療[3]。

1 黃精干預糖尿病及其并發癥的中醫學認識

中醫學通常把糖尿病歸為“消渴”的范疇。“消渴”癥狀中的“三消”（上消、中消、下消）與糖尿病的“三多”（多飲、多食、多尿）癥狀基本一致，以口渴多飲、小便頻繁、量多、尿有甜味、喜食而瘦為其主要特征。病因以先天元氣虧虛、五臟虛弱、外有勞倦、內傷脾胃及情志失調為主。糖尿病多由稟賦不足、飲食失節、情志失調、勞欲過度等原因誘發，病位涉及肺、脾、胃、腎多個臟腑，陰津虧損、燥熱偏盛是本病發生發展的主要病機[4]。消渴日久可致腎陰不足，肝失所養，而至肝腎陰虛，最終腎元衰竭，全身浮腫，肺痿勞嗽，痰濁瘀血，頭痛心悸，目無所視。現代醫學解釋即糖尿病會引發糖尿病腎病、糖尿病肝臟并發癥、糖尿病心血管和糖尿病性視網膜病變等并發癥[5]。

滋陰清熱法是中醫治療糖尿病的主要治法。黃精具補腎益精、滋陰潤燥之功效，可平補肺脾腎三陰，適應于治療腎虛精虧、肺虛燥咳的“消渴”及其并發癥。在中醫臨床上，黃精治療糖尿病及其并發癥的用法包括單味黃精和黃精復方。經過炮制后的單味黃精不僅可以直接食用，還能進一步增強其補養滋腎的功能，長期食用能達到強身健體、緩解糖尿病的效果。黃精復方一般與具有清熱之效的藥材組方使用，如黃精與當歸、赤芍、肉桂、大黃等中藥組方可治療消渴病的并發癥，且療效顯著、穩定，不良反應少。在2015年版《中華人民共和國藥典》記載的治療糖尿病中成藥組方中，黃精被歸為補虛藥一類，多與當歸、赤芍、黃連、生地黃、天花粉等清熱藥進行配伍，其中以黃精發揮補氣、益腎、生津降血糖的功效為主；天花粉等清熱藥發揮清熱瀉下、滋腎助陽的功效，可輔助治療糖尿病里熱證[6]。

2 黃精的藥效物質基礎研究

研究表明，黃精的化學成分包括多糖、甾體皂苷、黃酮、木脂素等。其中多糖是黃精的主要化學成分，甾體皂苷和高異黃酮是黃精的特征性成分。目前研究認為黃精干預糖尿病及其并發癥的主要化學成分是黃精多糖，同時，甾體皂苷和高異黃酮也是發揮降糖作用的重要活性物質。有研究[7]利用網絡藥理學從黃精中篩選出54個活性成分，經過TCMSP配對分析與文獻調研最終得到5個降糖活性成分，分別為黃芩素（1）、戊酸雙氟可龍（2）、甲氧基大豆苷元（3）、β-谷甾醇（4）、薯蕷皂苷元（5）。（見圖1）黃精干預糖尿病蛋白網絡及其特征性基因靶點顯示，黃精活性成分可能作用的靶點共1 241個，關鍵基因靶點256個。CytoHubba可視化分析發現黃精干預糖尿病及其并發癥的潛在靶點為IL-10、PPARG、CAV1、ICAM1、KDR、PTEN、TGF-β1、VEGFA、FLT1。崔長升等[8]通過網絡藥理學分析發現黃精聯合黨參治療2型糖尿病的信號通路包括胰島素相關通路、炎癥信號通路及抗氧化信號通路等。

2.1 黃精多糖 多糖作為現行藥典黃精質量控制標準的指標性成分，也是黃精干預糖尿病及其并發癥的主要成分。“滇黃精”“雞頭黃精”“多花黃精”的黃精多糖在單糖的含量上是有差異的[9]。雞頭黃精中的多糖主要包括L-鼠李糖、D-半乳糖和D-阿拉伯糖等單糖，滇黃精多糖主要由D-葡萄糖組成，多花黃精多糖主要包含D-葡萄糖和D-半乳糖[10]。高英等[11-12]研究了分子量大小、單糖組成、單糖比例和黃精對α-葡萄糖苷酶抑制作用之間的關系。研究結果表明分子量在2 000～14 000 Da之間的由單一葡萄糖形成的黃精多糖對α-葡萄糖苷酶的抑制作用最強。此外，黃精多糖還能改善胰島功能，發揮降血糖作用，并對糖尿病并發癥所引起的肝腎組織損傷、心血管疾病和視網膜病變具有保護作用。王藝等[13]研究發現，雞頭黃精多糖（Polygonatum sibiricum polysaccharide，PSP）能減輕糖尿病大鼠胰島細胞的損傷，在一定程度上抑制胰島細胞的凋亡，并且能通過改善鏈脲佐菌素（streptozotocn，STZ）導致的自由基損傷和胰腺免疫損傷來提高胰島細胞分泌胰島素的功能，改善胰島素抵抗。PSP也能在一定程度上抑制心肌纖維化，延緩糖尿病性視網膜病變和白內障的進程[14-16]。多花黃精中由果糖和葡萄糖組成的多糖（Polygonatum sibiricum polysaccharide，PCP）可以降低血糖水平，改善葡萄糖耐受，其機制與促進腸促胰素（glucagon-like peptide-1,GLP-1）的分泌和合成有關[17]。

2.2 皂苷及黃酮類成分 除黃精多糖外，皂苷、黃酮（黃酮、黃酮醇及高異黃酮）及其苷類也具有顯著的降血糖及抗氧化活性。滇黃精總皂苷（total saponins from Polygonatum kingianum,TSPK）可通過調節糖代謝過程，促進糖原合成及葡萄糖的攝取與利用[18]。ZHAI L P等[19]發現從黃精中分離的syringaresinol di O β D glucoside（SOG）（6）對STZ-鏈脲菌素誘導的糖尿病大鼠具有抵抗作用和抗氧化活性。WANG J等[20]發現從黃精中分離的一些黃酮及黃酮苷類化合物，如nicotiflorin（7）、narcissoside（8）、rutin（9）、kaempferol-3-O-（2″-O-β-D-glucopyranosyl）-β-D-glucopyranoside（10）、kaempferol-3-O-α-（6′″-p-coumaroylglucosyl-β-l,2-rhamnoside）（11）具有抑制糖基化終產物（advanced glycation end products,AGEs）形成的作用。其IC50值范圍為0.091～0.130 μmol/L。從黃精的同屬植物玉竹中分離的高異黃酮類化合物5,7-dihydroxy-3-（4’-hydroxybenzyl）-6-methylchroman-4-one（12）、5,7-dihydroxy-3-（4’-hydroxybenzyl）-6-methyl-8-methoxychroman-4-one（13）、5,7-dihydroxy-3-（4’-hydroxybenzyl）-6,8-dimethylchroman-4-one（14）、methylophiopogonanone A（15）和methylophiopogonanone B（16）具有潛在的抑制葡萄糖轉運蛋白-2（glucose transporter-2,GLUT-2）的活性[21]，其中化合物12、14、16也曾在黃精中分離得到[22-23]。化合物結構見圖1。

圖1 黃精干預糖尿病及其并發癥的活性化合物

3 黃精干預糖尿病的作用機制

目前認為黃精降血糖作用的主要機制包括降低肝臟內環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate,cAMP）含量，阻礙磷酸化酶及糖原合成酶失活；抑制葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter，GLUT）的合成，使糖原合成增加、分解減慢；修復胰島β細胞和促進殘存細胞分泌胰島素等。

3.1 改善胰島功能、促進胰島素分泌 黃精多糖可在一定程度上減輕胰島細胞損傷，抑制胰島β細胞凋亡，改善胰島素抵抗并提高胰島素的表達，增加胰島素水平。公惠玲等[24]研究發現黃精多糖能緩解糖尿病大鼠模型“三多一少”的癥狀，降低大鼠空腹血糖、糖化血清蛋白，提高血清胰島素水平。同時黃精多糖對胰島細胞還具有保護作用，能減輕糖尿病對胰島β細胞的損傷，提高胰島素的表達，并在一定程度上通過抑制半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）蛋白表達而抑制β細胞的凋亡，以達到降血糖的效果。徐茂紅等[25]發現黃精多糖能提高糖尿病小鼠血清胰島素水平，發揮降血糖作用。高劑量的黃精多糖能夠降低糖尿病模型小鼠血清和肝臟的一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,NOS）含量。多花黃精總多糖能通過與腸道內分泌L細胞-人結直腸腺癌細胞（NCIH716）細胞表面甜味受體結合促進GLP-1的分泌，進而發揮降血糖作用[17,26]。GLP-1能直接作用于胰島β細胞，促進其分化與生長，并促進胰島素的轉錄和翻譯。GLP-1還能作用于胰島α和δ細胞，通過減少胰高血糖素的分泌來降低血糖水平[27]。另外，黃精皂苷能改善胰島素誘導的肝癌細胞（IR-HepG2）的胰島素抵抗，增加糖耗和細胞內糖原含量，發揮降血糖作用[28]。

3.2 抑制糖原分解、促進糖原合成 黃精皂苷對α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶具有抑制作用，能通過抑制α-葡萄糖苷酶的活性抑制糖原的分解，從而降低血糖水平。LU J M等[18]以STZ誘導的糖尿病大鼠為模型，發現TSPK不僅能促進糖原的生成，還能促進周圍組織對葡萄糖的利用。TSPK在胰島素信號通路中下調了葡萄糖-6-磷酸酶（glucose 6 phosphate,G6P）的表達，并上調了葡萄糖轉運蛋白、丙酮酸激酶和果糖-6-磷酸酶的表達。在糖酵解途徑中，TSPK上調了抗脂解和糖原生成途徑中調節因子蛋白激酶、激素敏感脂肪酶和磷酸化酶的表達。此外，TSPK也能促進肝臟組織中腺苷單磷酸活化蛋白激酶和肌肉組織中GLUT4的表達來促進糖酵解、糖原生成和葡萄糖攝取過程。

3.3 減少炎癥反應及氧化應激損傷 2型糖尿病的發生與促炎性細胞因子水平升高密切相關。CAI J L等[29]發現黃精多糖能通過促進核轉錄因子（transcription factor Nrf2,Nrf2）表達來降低高糖和高胰島素誘導的小鼠胚胎成纖維細胞（3T3-L1）中炎癥因子白介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）和C-反應蛋白水平。黃精多糖還可通過降低血漿中丙二醛（malondialdehyde,MDA）的含量和抑制超氧化物歧化酶的活性，阻止氧化應激反應[30]。李友元等[31]研究發現黃精多糖可通過抑制高血糖狀態下的蛋白非酶糖基化過程，減少糖基化終產物的生成。黃精多糖還可抑制STZ所導致的免疫損傷和自由基損傷，改善胰島的分泌功能，降低血糖、血清糖化血紅蛋白水平，并提高胰島素和C肽水平。

3.4 調控糖尿病腸道菌群組成 腸道菌群的組成及其平衡與糖尿病等代謝性疾病息息相關。糖尿病大鼠模型通常伴隨著擬桿菌豐度的增加和厚壁菌門豐度的降低[32]。研究發現，黃精多糖和黃精皂苷可以增加厚壁菌門和乳酸菌等益生菌的豐度，降低擬桿菌的豐度來調節腸道菌群微生態，緩解2型糖尿病的各種癥狀[28]。YAN H L等[33]發現滇黃精的總多糖可以通過調控大鼠腸道微生物來治療2型糖尿病，如滇黃精總多糖能有效降低擬桿菌和變形桿菌的豐度，增加厚壁菌門瘤胃菌科瘤胃球菌屬的豐度。GU W等[34]以高脂飲食小鼠為模型，發現滇黃精總多糖和高分子量多糖（>100 kDa）能調控高脂飲食小鼠腸道菌群的組成、豐度及多樣性。

4 黃精干預糖尿病并發癥的作用機制

4.1 糖尿病腎病 糖尿病腎病（diabetic nephropathy,DN）是導致糖尿病患者腎功能衰竭的主要原因。黃精干預DN的機制主要是對抗氧化應激、下調晚期糖基化終產物介導的組織損傷、抑制腎素-血管緊張素系統活性和調節Wnt/β-連環蛋白途徑（Wnt/β-catenin）。

4.1.1 減少腎臟組織損傷 黃精多糖對DN具有保護作用，減少糖尿病腎臟組織中炎癥因子的釋放及氧化應激損傷是黃精干預DN的主要機制。黃精多糖可下調腎臟組織中TNF-α、IL-1β、IL-6、轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、Ⅰ型膠原（collage-Ⅰ，Col-Ⅰ）和纖連蛋白（fibronectin，FN）的表達來抑制腎臟組織纖維化，改善炎癥細胞浸潤，緩解腎損傷[35-36]。張煒[37]研究發現黃精多糖可降低血糖水平，改善高糖所導致的腎損傷；減少活性氧（ROS）和MDA的釋放，減輕腎臟的氧化應激損傷；還可下調腎臟組織RAGE-mRNA的表達，減輕糖基化終產物所導致的腎損傷。黃精與抗性淀粉（resistant starch,RS）聯合使用對早期糖尿病腎病具有協同作用。RS是一種新的膳食纖維，可緩解餐后血糖升高，與黃精聯用可降低早期DN大鼠的血糖、血脂水平，還可降低炎癥因子IL-6、TNF-α水平，減輕腎臟細胞外基質積聚，維護細胞形態[38]。此外，SOG可降低糖尿病大鼠腎臟中膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、游離脂肪酸、MDA、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶和堿性磷酸酶水平，增加腎臟總蛋白水平及總抗氧化能力，其機制可能與通過下調腎臟硝基酪氨酸和TGF-β1的表達來降低氧化應激水平有關[19]。

4.1.2 抑制腎素-血管緊張素系統活性 黃精多糖還可抑制腎素-血管緊張素系統活性，緩解腎臟組織損傷。機體長期處于高血糖狀態下，會抑制血管緊張素轉移酶Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）降解酶的活性，并促進腎臟近曲小管血管緊張素原的表達，使AngⅡ合成增加。高水平的AngⅡ通過影響腎臟血流動力學，促使腎臟內皮細胞及系膜細胞產生ROS，造成嚴重的腎損傷和氧化應激損傷[39-41]。通過對血管緊張素-醛固酮系統的直接或間接作用，黃精多糖可降低腎臟局部組織AngⅡ水平，減輕AngⅡ水平過高所引起的腎臟損傷[37]。

4.1.3 調節Wnt/β-catenin信號通路 黃精皂苷可作用于Wnt/β-catenin信號通路改善DN。Wnt/β-catenin信號通路異常活化，會導致腎小管間質纖維化，腎臟細胞異常凋亡和增殖，造成不可逆的腎臟損傷[42]。彭靜[43]研究發現黃精皂苷對糖尿病大鼠腎損傷具有保護作用，其機制與阻斷Wnt/β-catenin通路的異常激活有關。黃精皂苷能降低糖尿病模型大鼠的尿蛋白總量、尿素氮、血肌酐和腎指數，表明黃精皂苷能改善腎臟細胞和腎小球肥大的病理形態。

4.2 糖尿病肝臟并發癥 黃精多糖可通過降低血糖、血脂水平，促進脂質代謝，減少炎癥反應來改善糖尿病肝臟并發癥。在2型糖尿病中，脂肪酸和脂肪調控因子SREBP-1c過度表達，會使脂肪酸和脂肪合成增加而蓄積在肝臟，導致肝臟損傷。趙宏麗等[44]以STZ誘導的2型糖尿病大鼠為模型，發現黃精多糖可調節肝臟表面SREBP-1c和硬脂酰輔酶A1，下調SREBP-1c和SCD-1的表達，減少脂質合成，發揮肝臟保護作用。多花黃精多糖可顯著降低糖尿病小鼠肝臟中指導IL-6、IL-1β合成的mRNA的水平，顯著升高胰島素受體底物1（insulin receptorsubstrate-1,IRS-1）mRNA的水平來改善糖尿病小鼠肝臟炎癥細胞浸潤、肝臟結構紊亂和肝細胞變性等病理狀態[45]。

4.3 糖尿病心血管并發癥 黃精多糖可通過降低血糖水平、減少心肌組織間質膠原沉積、改善血流動力學、抑制心肌纖維化和減少糖基化終產物引發的氧化應激損傷來改善糖尿病患者的心血管并發癥。

4.3.1 抑制心肌纖維化 黃精多糖可顯著改善心肌纖維化，提高糖尿病患者的心功能。張忠英等[14-15]以STZ誘導產生糖尿病的SD大鼠為模型，證明PSP對1型糖尿病大鼠模型的心肌纖維化具有抑制作用。PSP能通過下調成纖維細胞趨化因子TGF-β、Smad2/3蛋白的表達，提高纖維化抑制因子BMP-7、Smad7蛋白的表達來抑制糖尿病大鼠的心肌纖維化過程。骨形態發生蛋白-7（Bone morphogenetic protein 7,BMP-7）是一種重要的抗纖維化因子，增加BMP-7表達可以抑制TGF-β1介導的上皮細胞轉化為間充質細胞（Endothelial-to-Mesenchymal Transition,EndMT）途徑。EndMT途徑是成纖維細胞的主要來源之一，抑制EndMT途徑可以減少心肌成纖維細胞的來源，緩解糖尿病大鼠心肌間質膠原沉積，改善糖尿病大鼠心肌損傷。

4.3.2 減少心臟組織損傷 黃精多糖可改善血流動力學，減少心肌炎癥及氧化應激所引起的心臟組織損傷。陳婷婷等[46]以高糖高脂聯合STZ誘導的2型糖尿病大鼠為模型，發現黃精多糖對糖尿病大鼠心肌炎癥具有保護作用。黃精多糖能通過下調Toll樣受體4（Toll Like Receptor 4,TLR4）、核因子κB（nuclear factor kappa-B,NF-κB）和巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor,MIF）的表達，改善糖尿病大鼠心肌細胞形態模糊、炎癥細胞浸潤等病變。此外，伴隨糖尿病產生的糖化血紅蛋白是導致血管病變的關鍵因素，PSP能抑制高血糖狀態下的糖化血紅蛋白的產生而抑制血管病變[13]。

4.4 糖尿病性視網膜病變 減少氧化應激、降低高血糖、抑制視網膜神經節細胞凋亡是預防和延緩糖尿病眼部并發癥發生的主要機制。WANG Y等[16]發現PSP能改善鏈脲菌素誘導的糖尿病大鼠眼部并發癥，延緩糖尿病性視網膜病變和白內障的進程，并呈劑量依賴性。視網膜電圖顯示黃精多糖能逆轉視網膜電圖b和OPs2波振幅的減小。閃光視覺誘發電位試驗表明，黃精多糖能抑制糖尿病組P2波峰值時間延長和N2-P2振幅的降低。PSP能改善糖尿病大鼠眼部血管異常，緩解血管曲折和滲漏，減少TUNEL陽性視網膜細胞，還可通過上調凋亡抑制因子（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）、下調凋亡促進因子（Bax）、表皮細胞生長因子（Epidermal growth factor,EGF）、絲裂原活化蛋白激酶（p38）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和TGF-β的表達抑制糖尿病大鼠視網膜神經節細胞凋亡。缺氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）在一定條件下可調節血管內皮生長因子的表達，使血管通透性增加，促進黃斑水腫，導致糖尿病視網膜病變[47]。網絡藥理學分析表明，黃精治療糖尿病的信號通路包括HIF-1信號通路，黃精可通過下調HIF-1的表達，減輕糖尿病視網膜病變[7]。

5 結 語

黃精作為藥食同源藥材，可用于糖尿病及其并發癥的治療。黃精發揮降糖、降脂作用，抑制糖尿病并發癥的物質基礎主要是其所含的黃精多糖、皂苷及黃酮類等化學成分。但是就物質基礎而言，已有研究表明“雞頭黃精”“大黃精”“姜形黃精”的化學成分并不完全相同，如多糖的單糖構成、皂苷的類型等。依據劉昌孝提出的質量標志物的觀點，不同的功效是由不同的物質基礎發揮作用，生藥與炮制品的化學成分的差異性和多樣性也會影響功效的發揮，因此有必要深入研究不同品種黃精的降糖物質基礎，并進一步明確其質量控制標準的指標性成分，提高黃精產品質量，保證黃精的臨床療效。目前的研究主要以黃精主要組分復雜體系的可能作用機制為主，對于黃精單體化合物的活性與機制還沒有系統研究。隨著糖尿病的發病率越來越高，需要借助現代科學研究手段深入系統研究不同黃精品種的化學成分，細化其分離純化和富集手段，結合功效活性篩選，明確其活性化合物，深入研究其作用機制。