補虛藥治療骨質(zhì)疏松癥的有效性及安全性Meta分析*

匡浩銘，楊張琪，院一蔚，匡昱林，匡建軍，張尚華

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長沙 410006）

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨骼退行性變化為特征的常見疾病，其癥狀主要是慢性疼痛和功能障礙。本病為中老年人群常見病及多發(fā)病，且隨著人口老齡化加劇，其發(fā)病率逐年升高，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的經(jīng)濟負擔(dān)呈指數(shù)級增長[1]。本病可降低患者生活質(zhì)量，是一個重要的公共衛(wèi)生問題。目前臨床治療骨質(zhì)疏松癥的藥物大多以激素為主，不僅價格高昂，還存在毒副作用和遠期療效不佳等弊端。本病在中醫(yī)學(xué)中屬于“骨痿”的范疇，臨床主要辨證為腎虛證、肝腎陰虛證、脾腎兩虛證、血瘀氣滯證。中醫(yī)學(xué)認為“腎虛”是所有骨骼疾病的根本原因，中醫(yī)遵循“補腎”的原則，大多用補虛藥治療骨質(zhì)疏松癥。中藥常通過“多成分、多途徑、多靶點”的方式發(fā)揮治療作用，這符合骨質(zhì)疏松癥的多因素和復(fù)雜性。并且中藥相對西藥而言價格低廉，現(xiàn)已成為大多西藥的低成本替代品[2]。近年來，中藥治療骨質(zhì)疏松癥的報道數(shù)量呈上升趨勢，但臨床的有效性和安全性不統(tǒng)一，并且缺乏對補虛藥治療骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)系統(tǒng)評價[3]。本研究擬通過Meta分析方法對補虛藥治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效進行系統(tǒng)評價，以期為臨床治療骨質(zhì)疏松癥提供證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、PubMed，檢索時限均設(shè)定為2010年5月31日至2022年1月31日，并以人工檢索為輔助，獲取補虛藥治療骨質(zhì)疏松癥的隨機對照試驗。中文關(guān)鍵詞以“骨痿”“骨痹”“骨枯”“骨質(zhì)疏松”“原發(fā)性骨質(zhì)疏松”“糖尿病性骨質(zhì)疏松”和“中藥”“復(fù)方”“湯”“方”“丸”“顆?！薄俺ⅰ薄澳z囊”兩兩組合等多種方式檢索；英文關(guān)鍵詞以“Bone weakness”or“bone obstruction”or“bone depletion”or“osteoporosis”or“primary osteoporosis”or“diabetic osteoporosis”and“Traditional Chinese medicine”or“compound”or“Decoction”or“prescription”or“pill”or“Granule”or“ultramicro”or“capsule”成對組合等多種方式進行檢索，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特點，針對性的調(diào)整相應(yīng)檢索策略進行多次檢索。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究對象 研究對象符合骨質(zhì)疏松癥的診斷標準。以雙能X線骨密度儀器所測得的T值加以判斷，當(dāng)T值≥-2.5時，患者被認定為患有骨質(zhì)疏松癥。

1.2.2 研究類型 選取主題、關(guān)鍵詞或者摘要中出現(xiàn)“臨床、隨機、對照”等字樣的文獻，語言類型不限。患者的年齡、性別、病程不限，臨床研究樣本數(shù)不限。

1.2.3 干預(yù)措施 治療組用藥必須符合補虛藥的界定：中藥材取材于新世紀國立中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校教材《中藥材》中第24章補虛藥。對照組干預(yù)措施為西藥或西藥結(jié)合基礎(chǔ)療法，治療組干預(yù)措施為補虛藥或補虛藥結(jié)合基礎(chǔ)療法。治療組和對照組間基礎(chǔ)療法種類和方法必須一致；補虛藥服用途徑為口服。

1.2.4 結(jié)局指標 療效標準包括總有效率、疼痛視覺模擬評分（VAS）、骨密度（MD）、不良反應(yīng)。

1.3 文獻剔除標準（1）動物或者組織細胞學(xué)實驗研究；（2）研究中未提及隨機和無對照的臨床研究；（3）治療組中藥為非補虛藥；（4）研究結(jié)果不包含總有效率、VAS、骨密度的文獻。（5）重復(fù)發(fā)表或者無法獲取全文的文獻；（6）文獻數(shù)據(jù)不完全或者存在明顯漏洞者。

1.4 文獻篩選 將檢索到的文獻全部進行全文下載，制定補虛類中藥治療骨質(zhì)疏松癥系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)采集表。由2名研究者根據(jù)納入標準、排除標準獨立篩選文獻，提取資料并進行質(zhì)量評價，如遇分歧則尋求第三方裁決。通過閱讀文題和摘要排除重復(fù)和不相關(guān)文獻，之后閱讀全文確定納入文獻。提取資料：（1）基本信息。題目、第一作者、發(fā)表年份；（2）研究對象描述。樣本量、診斷方法、治療組及對照組的干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標、不良反應(yīng)等。

1.5 文獻質(zhì)量評估 參考Cochrane系統(tǒng)推薦的RCT偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻進行質(zhì)量評價，分析內(nèi)容包括以下6項：（1）是否采用隨機化分配序列；（2）是否實施分配隱藏；（3）是否使用盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（5）是否報告所有研究結(jié)果；（6）是否有其他偏倚。對每一項評價作“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”或“未知風(fēng)險”的判斷。通過RevMan5.3軟件進行圖形化展示。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用Cochrane提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量資料以比值比（odds ratio，OR）表示，連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差（mean difference，MD）或標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）表示，MD用于不同研究間測量單位相同、均數(shù)差異不大的情況，SMD用于測量單位不同、均數(shù)差異較大時；計算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用χ2檢驗對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，P≥0.10，I2≤50%，表示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；P＜0.10，I2＞50%，表示異質(zhì)性較大，則采用隨機效應(yīng)模型。當(dāng)無法進行Meta分析時可以使用描述性分析。以倒漏斗圖是否對稱評價發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果 共檢索到文獻618篇，經(jīng)查重后得到287篇，通過閱讀文題、摘要排除不符合要求的文獻后，納入30篇文獻。將余下30篇進行全文下載，通過閱讀全文，進一步判斷文獻質(zhì)量，排除不符合納入標準、研究方法不合理、非近期研究數(shù)據(jù)等文獻13篇，最終納入17篇[4-20]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本研究納入的補虛藥包括仙靈骨葆膠囊、金剛丸、二仙湯、二至丸、健骨顆粒、復(fù)方鹿茸健骨膠囊、青娥丸、益松壯骨合劑、骨龍膠囊、桂枝芍藥知母湯加味、左歸丸、柴胡加龍骨牡蠣湯加減、補腎活血方、補腎宣痹湯、骨痹湯、補腎壯骨湯、骨痹方、石氏經(jīng)驗方、六味地黃丸、補腎壯筋湯等。共納入臨床研究17項，1 314例患者，14項研究[6-9,11-20]報告了總有效率，14項研究[5-6,8-11,13-20]報告了VAS評分，12項研究[4-7,9,11-12,14,17-20]報告了骨密度，11項研究[6-7,10,12,14-20]報告了不良反應(yīng)。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果

2.3.1 隨機方法 17項研究[4-20]均采用隨機對照設(shè)計，評為“低風(fēng)險”偏倚。其中5項研究[4,7,10,13-14]采用就診先后順序分組，9項研究[5-6,8-9,11-12,15,17,20]采用隨機數(shù)字表法分組，3項研究[16,18-19]采用隨機區(qū)組分法。（見圖2～3）

2.3.2 分配隱藏 4項研究[5,17-18,20]提及分配隱藏且使用密閉信封分組，評為“低風(fēng)險”偏倚。另外10項研究[4,6-16,19]均未提及，評為“未知風(fēng)險”偏倚。（見圖2～3）

2.3.3 盲法 由于中藥特性限制，只有3項研究[5,11,18]采用盲法，評為“低風(fēng)險”偏倚，其余文獻均未設(shè)置盲法，評為“高風(fēng)險”偏倚。（見圖2～3）

2.3.4 數(shù)據(jù)完整性、發(fā)表報告 17項研究[4-20]均提供完整可對比性數(shù)據(jù)，但有些試驗提供樣本量評估不足，且臨床研究的方案未進行公開發(fā)表，所以無法確定是否進行了結(jié)果的選擇性報告。17項研究數(shù)據(jù)完整性全評為“低風(fēng)險”偏倚，發(fā)表報告全評為“未知風(fēng)險”偏倚。（見圖2～3）

2.3.5 其他偏倚 17項研究[4-20]均未提及樣本量過低或檢驗效能降低等原因的偏倚來源，評為“未知風(fēng)險”偏倚。（見圖2～3）

圖2 風(fēng)險偏倚評估圖

圖3 風(fēng)險偏倚評估總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 14項研究[6-9,11-20]報告了總有效率，共1 102例患者。異質(zhì)性檢驗（P＜0.000 01，I2=74%）表明所納入的研究存在異質(zhì)性，故選用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.80，95%CI（1.67，8.67），P=0.002]。（見圖4）

圖4 總有效率比較的森林圖

2.4.2 VAS評分 14項研究[5-6,8-11,13-20]報告了VAS評分，共1 134例患者。異質(zhì)性檢驗（P＜0.000 01，I2=94%）表明納入研究存在異質(zhì)性，故選用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組VAS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.65，95%CI（-1.10,-0.20），P=0.005]。（見圖5）

圖5 VAS 評分比較的森林圖

2.4.3 骨密度 12項研究[4-7,9,11-12,14,17-20]研究報告了骨密度，共922例患者。異質(zhì)性檢驗（P＜0.000 01，I2=96%）表明納入研究存在異質(zhì)性，故選用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組骨密度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.51，95%CI（-6.62,-0.40），P=0.03]。（見圖6）

圖6 骨密度比較的森林圖

2.4.4 不良反應(yīng) 11項研究[6-7,10，12,14-20]報告了不良反應(yīng)，其中1項研究[11]未記錄不良反應(yīng)具體人數(shù)予以剔除，實際納入10項研究。異質(zhì)性檢驗（P=0.28，I2=21%）表明納入研究異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.36，95%CI（0.20，0.64），P=0.000 5]。（見圖7）

圖7 不良反應(yīng)比較的森林圖

2.4.5 發(fā)表偏倚分析 本研究對骨密度指標進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，圖形散點分布左右呈現(xiàn)不對稱性，考慮可能存在發(fā)表性偏倚。（見圖8）

圖8 骨密度發(fā)表偏倚分析倒漏斗圖

3 討論

當(dāng)今，社會人口老齡化加劇，飲酒、飲食不平衡、吸煙日益普遍，這些因素都會破壞骨形成和骨吸收之間的平衡，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率越來越高[21]。中醫(yī)學(xué)中雖無骨質(zhì)疏松癥這一病名[22]，但與“骨痹”“骨痿”“骨枯”相似[23]。中醫(yī)學(xué)認為骨質(zhì)疏松癥與肝、腎、脾、氣血等息息相關(guān)，以虛為主[24-25]，其病因病機主要是腎虧、脾虛、痰瘀阻脈3個因素。腎為先天之本，主骨生髓，其充在骨，如《靈樞·經(jīng)脈》中記載，“足少陰氣絕，則骨枯……骨肉不相親，則肉軟卻”[26]。所以治療上多從補腎、補肝、健脾、補氣血等方面著手[27]。如黃宏興認為骨質(zhì)疏松癥的主要病因病機為脾腎虧虛、瘀血阻絡(luò)，常用補腎健脾活血方加減治療骨質(zhì)疏松癥[28]。仇湘中確定了補腎健脾、化瘀通絡(luò)的治則，并擬定了補腎強骨湯用于臨床治療[29]。劉浩則從肝、脾、腎論治，通過補腎、健脾、柔肝治療本病，屢獲良效[30]。

本研究結(jié)果顯示，治療組在提高總有效率[OR=3.80，95%CI（1.67，8.67），P=0.002]、降低VAS視覺模擬評分（VAS）[MD=-0.65，95%CI（-1.10，-0.20），P=0.005]、改善骨密度[MD=-3.51，95%CI（-6.62，-0.40），P=0.03]及降低不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.36，95%CI（0.20，0.64），P=0.000 5]方面均優(yōu)于對照組。補虛藥治療骨質(zhì)疏松癥在療效及安全性方面具有一定優(yōu)勢。本研究所涉及的中成藥、院內(nèi)制劑或自擬方均以補虛法為主，多為經(jīng)典名方加減而成。研究發(fā)現(xiàn)補虛類中藥可以通過多成分、多靶點整體調(diào)節(jié)身體功能，減少骨吸收，增加骨形成和減少骨流失[31-32]。補腎中藥通常富含抗LBM/OP元素，這些成分可改善骨密度及骨骼特異性靶標的生物活性[33-34]。但值得注意的是補虛藥不僅可以有效改善其骨微觀水平還能調(diào)節(jié)全身身體狀況[35]。

在研究方法學(xué)方面，本研究納入的研究中有被評估為未知風(fēng)險或存在高風(fēng)險偏倚情況，在沒有額外證據(jù)補充說明的情況下限制了本研究的精準性。此外，由于中藥特性，在研究過程中很難實施完全盲法，這可能導(dǎo)致預(yù)期干預(yù)的偏倚。在選擇性報道方面，由于臨床研究的方案均未公開發(fā)表，所以同樣也無法確定這17項研究是否進行了結(jié)果的選擇性報告，而且報告方法及分配隱蔽性等問題同樣也容易被忽視，這會導(dǎo)致無法真正觀察到試驗的結(jié)局指標。

綜上所述，補虛類中藥治療骨質(zhì)疏松癥具有顯著療效，但目前研究文獻質(zhì)量偏低，且方法學(xué)并不統(tǒng)一，使臨床研究的證據(jù)稀缺。因此為了獲得更多的科學(xué)證據(jù)支持，有必要開展更多的藥理和臨床綜合性試驗研究及高質(zhì)量隨機對照臨床研究來驗證。