基于數據挖掘探討中醫治療慢性肺心病急性加重期用藥規律*

沈云博 智宇辰 梁綿杰 姜可園 蘭向宇 劉 偉

慢性肺源性心臟病(Chronic pulmonary heart disease,CPHD)是指由肺組織、肺血管、胸廓等慢性疾病引起肺組織結構和(或)功能異常，肺血管阻力增加，肺動脈壓增高，引起右心擴張、肥厚等損害，伴或不伴右心衰竭的心臟病[1]。此病發展緩慢，主要表現為進行性加重的心、肺功能不全，急性加重期和緩解期交替出現[1]。對于慢性肺心病急性加重期，西醫治療以控制感染、暢通呼吸道、改善呼吸功能、控制心衰、防治并發癥等為主[2]，雖短期癥狀有所改善，但預后尚未取得滿意效果,目前仍是臨床上的難題[3]。近年來中醫藥辨證論治慢性肺源性心臟病急性加重期(AECPHD)療效確切，且預后較好，優勢日益突出[4]。本文擬通過數據挖掘研究近年來文獻報道中中藥湯劑治療AECPHD的用藥規律, 為中西醫結合治療此病提供更多用藥參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻來源以中國知網(CNKI)為主要檢索數據庫, 以“慢性肺心病”“慢性肺源性心臟病”“急性加重”“中醫”為關鍵詞, 對2000年1月—2021年8月所報道的中藥湯劑治療AECPHD的臨床文獻進行檢索和篩選。

1.2 納入標準①明確診斷為AECPHD;②臨床對照研究，以中藥方劑聯合西醫基礎治療為主要治療方法且療效顯著; ③明確指出具體治療藥物組成及劑量;④治療組和對照組臨床樣本量均不小于30例(治療組采取中醫辨證分型論治者，每證型樣本量不少于30例); ⑤方劑藥物組成相同的文獻只納入1次。

1.3 排除標準①綜述、系統評價等二次文獻;②名老中醫經驗總結、中西醫結合綜述性及個案報道文章; ③非中藥方劑治療, 如單味藥、中成藥、中藥注射液、霧化、針灸等非處方臨床治療。

1.4 數據規范按照《中華人民共和國藥典》[5]和《中藥學》[6]對處方中的中藥名進行統一規范，如將“紅參”“生曬參”統一為“人參”；“炙麻黃”統一為“麻黃”；“生半夏”“法半夏”統一為“半夏”等。同一藥物不同部位予以保留，如“紫蘇葉”“紫蘇?！薄?/p>

1.5 數據錄入與數據庫建立基于SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 25及中醫傳承計算平臺(V 3.0)進行數據錄入及建庫。根據關鍵詞初次檢索篩選相關文獻，由兩位研究成員分別獨立根據納排標準對檢索結果進行2次篩選，有分歧的文章則交由第3位研究員根據兩位研究員意見及納排標準綜合判斷是否納入。將納入文獻的中醫處方藥物組成及用量錄入Excel，并進行核對。核對準確無誤后，將Excel導入SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 25及中醫傳承計算平臺(V 3.0)軟件，建立數據庫。

1.6 數據分析運用中醫傳承計算平臺(V 3.0)對藥物進行四氣、五味、歸經、功效、藥物頻次、高頻藥物組合等分析，并將結果導出[7]。采用SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法對藥物進行關聯規則分析，設置支持度為15、置信度為80%，最大前項數為5，提升度>1，從而得到藥物關聯規則，并使用Cytoscape軟件對高頻藥物間的關聯網絡進行可視化處理[8]。使用SPSS Statistics 25軟件對藥物進行系統聚類分析，采用組內聯接、皮爾遜相關的方法，得到系統聚類分析樹狀圖結果，得出7個聚類方[9]。

2 文獻數據整理結果

按照檢索詞進行初次篩選，得到文獻456篇；按照納排標準，經二次人工篩選得到文獻163篇，其中包括方劑170首。

2.1 用藥頻次統計170首方劑涉及中藥176味，將用藥頻次≥20次的藥物按照從高到低降序排列，前10位分別為：丹參、甘草、黃芪、苦杏仁、茯苓、半夏、葶藶子、桃仁、川芎、白術。見表1。

表1 處方中使用頻次≥20次的藥物排名

2.2 中藥屬性分析四氣五味歸經分析結果顯示：四氣以溫(42.10%)、寒(33.75%)、平(20.86%)為主；五味以苦(35.62%)、甘(32.64%)、辛(24.98%)為主；歸經主要以肺經(25.26%)、脾經(16.94%)、心經(15.64%)、肝經(12.19%)為主。見圖1～圖3。

圖1 四氣雷達統計圖

圖2 五味雷達統計圖

圖3 歸經雷達統計圖

2.3 中藥功效分析對176味中藥進行功效分類，結果顯示：前5類分別為補虛藥(22.49%)、化痰止咳平喘藥(22.22%)、活血化瘀藥(16.22%)、清熱藥(9.85%)、利水滲水藥(8.53%)，累計使用頻率達79.31%。見圖4。

圖4 藥物功效統計柱狀圖

2.4 高頻藥物組合運用中醫傳承計算平臺對170首處方進行高頻藥物組合分析，得出用藥頻次≥30次的藥物組合有40組。見表2。

表2 高頻藥物組合(頻次≥30)

2.5 關聯規則分析使用SPSS Modeler 18.0軟件對藥物進行關聯規則分析，利用Apriori建模，設置支持度為15，置信度為80%，最大前項數為5，在170例處方中挖掘出10個藥物組合，并且提升度均大于1，說明這些藥物組合差異有統計學意義。具體10組藥物組合統計結果見表3。使用Cytoscape軟件對高頻藥物間的關聯網絡進行可視化處理。見圖5。

表3 藥物組合關聯規則分析

圖5 高頻藥物關聯網絡展示

2.6 聚類分析使用SPSS Statistics 25軟件對高頻藥物進行系統聚類分析，采用組內聯接、皮爾遜相關的方法，得到系統聚類分析樹狀圖結果。見圖6。設置相似度為20.0，得出7個聚類方。見表4。

表4 藥物聚類分析

3 討論

慢性肺心病屬于中醫學“肺脹”“喘病”“支飲”等范疇[1]。早在《黃帝內經》中就有所記載：“肺脹者，虛滿而咳喘”，指明了肺脹病位在肺，病機以肺虛為主，癥狀表現為咳喘滿。張仲景在《傷寒雜病論》中提到：“咳逆倚息，短氣不得臥，其形如腫，謂之支飲”，指出支飲以咳喘、短氣不得平臥為主之外，亦可見全身水腫。中醫雖對AECPHD無明確記載，但根據上述病因病機、臨床表現可知AECPHD亦屬于此類范疇。

慢性肺心病多由肺臟疾患日久遷延失治所致，久病肺虛，無力輔心行血，累及心陽，心陽亦虛，無力鼓動氣血，以致血行不暢而成瘀；肺氣虛失于布散津液，津液聚集以成痰；痰瘀互結，日久則生郁熱；若感風寒或風熱，為外邪所誘發，則CPHD急性加重，表現為咳嗽，咳痰，氣喘，活動后呼吸困難，肢體水腫，頸靜脈怒張等癥狀。AECPHD病位在肺、心，與肝、脾關系密切，日久及腎，病機為本虛標實、虛實夾雜，本虛以氣虛、陽虛為主，標實以痰濁、水飲、瘀血、郁熱為主，基本病機為氣虛血瘀兼夾痰飲郁熱。有關AECPHD的中醫證候研究顯示，證候類型最常見依次為：痰熱蘊肺證、陽虛水泛證、痰瘀阻肺證、肺腎氣虛證[10]。根據“急則治其標、緩則治其本”原則，AECPHD治療當以益氣活血、清熱化痰、瀉肺利水為法。

3.1 用藥頻次通過分析用藥頻次分析可見，涉及到的176味中藥從高到低降序排列，前5位分別為：丹參、甘草、黃芪、苦杏仁、茯苓。丹參入心肝血分，性善通行，具有活血祛瘀、通經止痛之功，《本草綱目》言其：“活血，通心包絡”?，F代藥理研究也證實丹參酮ⅡA可減少肺動脈高壓(PH)小鼠氧化應激水平及抑制低氧PASMCs中PI3K/Akt信號通路的激活，部分逆轉低氧狀態下PASMCs凋亡的減少，從而改善PH小鼠肺血管重構[11]。甘草味甘能補虛，入心經以補益心氣，性潤平和，入肺經以祛痰止咳，藥性甘緩以調和諸藥、緩和止痛，《名醫別錄》言其：“主溫中，通經脈，利血氣”?，F代藥理研究表明異甘草素可抑制由低氧誘導的PH大鼠肺動脈壓力升高、右心室肥厚，以及肺動脈管壁的增厚[12]。黃芪具有補脾益氣、利水消腫、行滯通痹之功，《本經逢原》言其：“性雖溫補，而能通調血脈，流行經絡，可無礙于壅滯也”。現代藥理研究表明黃芪甲苷可能通過HIF-1α/Calpain-1通路改善PH大鼠氧化應激，降低PH大鼠肺組織HIF-1α和Calpain-1蛋白表達以及PH大鼠血清中Calpain-1含量[13]?？嘈尤示哂薪禋庵箍绕酱?、潤腸通便之功，《長沙藥解》言其：“降沖逆而開痹塞，瀉壅阻而平喘嗽，消皮腠之浮腫，潤肺腸之枯燥，最利胸膈，兼通經絡”?，F代藥理研究表明，苦杏仁苷可通過抑制EGFR/MAPK信號通路相關蛋白表達來實現對肺心病大鼠呼吸衰竭的抑制作用[14]。茯苓味甘而淡，甘則能補，淡則能滲，藥性平和，利水而不傷正，具有寧心安神、利水健脾之功，《本草衍義》言其：“行水之功多，益心脾不可闕也”。楊婷等[15]通過現代藥理研究發現茯苓可以明顯降低心肺損傷指標，包括降低肺通透指數、肺的干濕比及肌酸激酶含量并且增加血清中白蛋白的含量，從而降低上焦水飲內停大鼠肺組織中水液潴留，改善大鼠上焦水飲內停癥狀。

3.2 藥物四氣五味通過分析藥物四氣結果顯示：四氣以溫藥為主，寒藥次之，佐以平藥，涼藥、熱藥少用?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗费裕骸昂邿嶂?，熱者寒之，溫者清之，清者溫之”，AECPHD病機總屬本虛標實、虛實夾雜，本虛以氣虛、陽虛為主，標實以痰濁、水飲、瘀血、郁熱為標，故以溫藥一則溫陽益氣以補虛治本，二則“病痰飲者當以溫藥和之”以溫化痰飲，三則溫通經脈以助活血化瘀，以寒藥瀉痰飲瘀血所積之熱以治標，寒溫并用，標本兼顧。

通過分析藥物五味結果顯示：五味以苦味藥為主，甘味藥次之，佐以辛味藥，酸味藥及咸味藥少用。《本草備要》曰：“……甘者能補能和能緩，苦者能泄能燥能堅，咸者能下能軟堅，辛者能散能潤能橫行……”。AECPHD當急則治其標以瀉實為主，故以苦味藥清泄痰瘀日久所生之熱，佐以辛味藥，借其辛散走竄之功以化痰散瘀，同時不忘以甘味藥益氣補虛以治病求本，補瀉兼施，虛實兼顧。

3.3 藥物歸經用藥歸經主要以入肺經、脾經、心經、肝經為主。肺主治節、朝百脈，主宣降肺氣、通調水道，《素問·平人氣象論》曰：“人一呼脈再動，一吸脈亦再動”，久病肺虛，無力輔心行血，累及心陽，心陽亦虛，無力鼓動氣血，以致心血運行不暢，血脈瘀滯，故以入肺經藥一則補肺氣以助其輔心行血于周身、治理調節血液運行，二則助肺宣降、通調水道以恢復其布散津液之功；久病肺虛亦可子病及母以致脾氣不足，故以入脾經藥，一則培土生金以健脾補肺，二則因“脾為生痰之源，肺為儲痰之器”，脾失健運，水濕聚而成痰，故健脾燥濕以化痰；肺虛無力輔心行血以致血行不暢而成瘀，《素問·五藏生成論》言：“肝藏血，心行之，人動則血運于諸經，人靜則血歸于肝臟”，故補益肺氣之外再加以入心經、肝經藥以活血化瘀。

3.4 藥物功效藥物功效分類結果顯示：前5類分別為補虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥。AECPHD病機屬本虛標實、虛實夾雜。久病肺虛，失于宣降而咳喘，失于布散而津聚成痰，故以益氣健脾之補虛藥以治其本，如黃芪、白術、黨參、人參等；并以化痰止咳平喘藥治其標，如苦杏仁、半夏、紫蘇子等。肺虛不能輔心行血，以致血行不暢而成瘀，故以活血化瘀藥活血通脈散瘀，如丹參、桃仁、川芎、赤芍等。痰瘀日久皆可化熱，故以清熱藥以清日久所積之熱，如黃芩、魚腥草、瓜蔞等。痰瘀內阻，津液代謝失調則見肢體腫脹，正如《金匱要略·水氣病脈證并治》言：“血不利則為水”，故治當在活血化瘀基礎上加用利水滲濕藥或瀉肺利水藥以利水消腫，如茯苓、葶藶子、桑白皮等。

3.5 藥物組合使用頻率較高的藥物組合中，前2組分別為：丹參-黃芪、丹參-甘草。通過藥物組合相須相使的配伍規律，從而達到協同增效的目的。黃芪-丹參配伍具有益氣活血的功效，黃芪被稱為“補氣補脾諸藥之最”，丹參素有“一味丹參，功同四物”之稱，即可活血又可養血，兩者相配，補氣血兼活氣血，補而不滯，精簡力專，直接針對CPHD氣虛血瘀的基本病機，藥理研究顯示，黃芪-丹參配伍能降低肺系指數、肺通透指數、肺泡損傷數比值，修復肺組織病變[16]，同時抑制白細胞介素-6的表達，阻斷慢性心力衰竭大鼠核因子-κB(NF-κB)的激活而減少炎癥相關基因的表達，改善心功能[17]。丹參-甘草配伍具有益氣養血、活血通脈之功，甘草被譽為藥中“國老”，能補心氣、健脾氣，兩者配伍增強益氣活血之效，仍以針對CPHD氣虛血瘀的基本病機為主。通過前2組藥物組合可以看出，益氣活血的治法為AECPHD常用治法之一。

3.6 藥物組合關聯規則藥物組合關聯規則前2位的組合為：瓜蔞-丹參、麻黃-苦杏仁。瓜蔞-丹參這一組合為瓜蔞丹參湯的兩味君藥，《本經逢原》稱瓜蔞：“甘寒潤燥，宜其為治嗽消痰止渴之要藥，以能洗滌胸膈中垢膩郁熱耳”，可清熱滌痰、寬中散結；丹參，活血祛瘀，養血生新，以通心脈。兩者配伍，清熱化痰、活血化瘀，為AECPHD的核心藥對之一。麻黃-苦杏仁。這一組合為麻杏石甘湯的核心組合之一，《神農本草經》稱麻黃可“發表”“止咳逆上氣”，取其辛散宣肺之功，與苦杏仁肅降肺氣相配伍，以宣降肺氣，恢復肺臟生理功能。通過前2組藥物組合關聯規則可以看出，清熱化痰、活血化瘀、宣降肺氣的治法為AECPHD又一常用治法。

3.7 聚類分析使用SPSS Statistics 25軟件進行聚類分析，得出7個聚類方。第1類：五味子，麥冬，人參。為生脈散加減化裁，以益氣養陰為主，適用于AECPHD證屬氣陰兩虛者。第2類：白術，桂枝，附片。以溫陽利水為主，適用于AECPHD證屬陽虛水泛者。第3類：當歸，赤芍，川芎，紅花，桃仁。為桃紅四物湯加減化裁，以活血化瘀為主，適用于AECPHD證屬血脈瘀阻者。第4類：黃芪，黨參，川貝母，以益氣健脾，兼以化痰為主，適用于AECPHD證屬肺脾氣虛者。第5類：半夏，陳皮，茯苓，苦杏仁，麻黃，甘草，桔梗。為二陳湯合三拗湯加減化裁，以燥濕化痰，宣降肺氣為主，適用于AECPHD證屬痰濕內阻者。第6類：黃芩，魚腥草，丹參，瓜蔞。為清氣化痰丸加減化裁，以清瀉肺熱，化痰活血為主，適用于AECPHD證屬痰熱壅肺者。第7類：紫蘇子，桑白皮，車前子，葶藶子。以瀉肺平喘，利水消腫為主，適用于AECPHD證屬水飲停肺者。臨床AECPHD證候表現多虛實夾雜，辨證論治不應囿于此7種證型，當靈活變通，考慮證型之間的相互兼夾。

4 小結

通過中醫傳承計算平臺，數據挖掘研究近20年來中藥湯劑治療AECPHD的用藥規律，包括藥物性味歸經、功效、用藥頻率、藥物組合及關聯規則、處方聚類等內容，為臨床中西醫結合治療該病提供更多治療思路及用藥參考。但由于數據挖掘亦有其自身局限性，所以當結合疾病的病因病機，將理論與實踐相結合，進行深層次的分析以掌握治療疾病的核心規律。