減量比伐盧定在高危出血風(fēng)險(xiǎn)冠心病患者擇期行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用研究

鄧俊國，孟令秀，熊愛紅，王雪梅，王龍

(秦皇島市第二醫(yī)院，1.心內(nèi)一科； 2.感染科，河北 秦皇島 066600；3.北京大學(xué)人民醫(yī)院心電生理室，北京 100044)

冠心病屬于臨床常見的心血管疾病，據(jù)調(diào)查[1]顯示，全球每年因冠心病死亡人數(shù)高達(dá)約740萬人。經(jīng)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是恢復(fù)冠心病患者血運(yùn)重建的主要方式，術(shù)中為避免血栓形成通常需要進(jìn)行抗凝治療。肝素是目前國內(nèi)臨床PCI術(shù)中常用的抗凝藥物，雖然療效好價(jià)格實(shí)惠，但術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)較高[2]。比伐盧定是一種新型的抗凝藥物，近年國內(nèi)外針對(duì)比伐盧定做了大量研究，證實(shí)其與肝素的抗凝效果相當(dāng)，但無肝素所致的血小板減少癥[3-4]。此前有關(guān)比伐盧定的相關(guān)研究，均在說明書范圍內(nèi)應(yīng)用，由于其起效快，半衰期短，短時(shí)間內(nèi)活化凝血時(shí)間(active clotting time，ACT)快速升高，抗凝效果顯著，但同時(shí)對(duì)于出血高危的患者會(huì)增加其出血風(fēng)險(xiǎn)[5]。為此，臨床開始嘗試通過調(diào)整比伐盧定劑量來降低高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，且經(jīng)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)調(diào)整比伐盧定劑量是可行的。本研究旨在探討減量比伐盧定在高危出血風(fēng)險(xiǎn)冠心病患者擇期行PCI中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月至2020年12月秦皇島市第二醫(yī)院140例擇期行PCI的高危出血風(fēng)險(xiǎn)冠心病患者為研究對(duì)象，按照給藥劑量不同分為低劑量組和常規(guī)劑量組，每組各70例。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者知情同意，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床診斷為冠心病[6]；(2)擇期行PCI治療；(3)CRUSADE評(píng)分>40分；(4)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)活動(dòng)性出血、近期有出血事件或有出血傾向者；(2)近1個(gè)月內(nèi)有外科手術(shù)病史者；(3)有主動(dòng)脈夾層可疑癥狀，48 h內(nèi)使用過抗凝藥物者；(4)血壓>180/110 mmHg，血紅蛋白<100 g/L，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L者；(5)既往有肝素所致的獲得性血小板減少癥病史者；(6)對(duì)雙聯(lián)抗血小板藥物、比伐盧定及器械過敏者。

1.2 方法

動(dòng)脈置管成功后立即靜脈注射0.75 mg/kg的比伐盧定，隨后常規(guī)劑量組和低劑量組分別以1.75 mg·kg-1·h-1、1.5 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈滴注至PCI結(jié)束。首次給藥后5min測ACT，如果ACT為250～350 s則不追加劑量；如果ACT<225 s，則按0.3 mg·kg-1·h-1追加比伐盧定；如果發(fā)生慢血流或無再流，則給予糖蛋白IIb/IIIa類受體拮抗劑。術(shù)后此劑量維持4 h，每隔1 h監(jiān)測1次ACT，并根據(jù)ACT值調(diào)整比伐盧定劑量，使ACT值維持在200～250 s。所有患者術(shù)前如果服用阿司匹林未超過3 d，氯吡格雷未超過6 d，均在PCI術(shù)后給予阿司匹林300 mg，波立維300～600 mg或替格瑞洛180 mg，冠心病二級(jí)預(yù)防藥物根據(jù)最新指南給予，手術(shù)路徑和支架類型選擇由術(shù)者決定。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)圍術(shù)期ACT：于比伐盧定給藥后5 min、給藥后30 min、手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后1 h、術(shù)后4 h，采集患者靜脈血監(jiān)測。(2)TIMI血流分級(jí)：分級(jí)分為0～3級(jí)。于PCI術(shù)前及術(shù)后，采用心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)判斷。(3)心肌損害指標(biāo)：于PCI術(shù)前、術(shù)后24 h，采集患者靜脈血2 mL，檢測心肌肌鈣蛋白 I(cTnI)及肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)水平。(4)心血管不良事件(MACE)及出血事件發(fā)生情況：MACE包括術(shù)后30 d全因死亡、再次心肌梗死、血運(yùn)重建、卒中、支架內(nèi)血栓；出血事件包括術(shù)后30 d輕微出血與嚴(yán)重出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者圍術(shù)期ACT比較

給藥后5 min，兩組患者ACT比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；給藥后30 min、手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后1 h及4 h，低劑量組ACT低于常規(guī)劑量組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者圍術(shù)期ACT比較

2.2 兩組患者TIMI血流分級(jí)比較

PCI術(shù)前及術(shù)后，兩組患者TIMI血流分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者TIMI血流分級(jí)比較[n(%)]

2.3 兩組患者心肌損傷指標(biāo)比較

術(shù)前，兩組患者血清cTnI、CK-MB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后24 h，兩組患者血清cTnI、CK-MB水平均上升(P<0.05)，但組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者心肌損傷指標(biāo)比較

2.4 兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生情況比較

術(shù)后30 d，兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.548,P=0.459)。見表5。

表5 兩組患者術(shù)后30 d MACE情況比較[n(%)]

2.5 兩組患者出血事件發(fā)生情況比較

術(shù)后3個(gè)月，低劑量組出血事件發(fā)生率低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組術(shù)后3個(gè)月出血事件發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

比伐盧定為新型的抗凝藥物，可與凝血酶發(fā)生特異性、可逆性結(jié)合，直接抑制凝血酶活性，同時(shí)半衰期短，抗凝活性呈劑量依賴性[7]。對(duì)于比伐盧定與肝素的優(yōu)劣性，大多數(shù)研究[8-9]顯示，比伐盧定的抗凝作用與肝素相當(dāng)，術(shù)后延時(shí)注射比伐盧定能夠減少M(fèi)ACE事件與出血風(fēng)險(xiǎn)，且不增加支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者來說，出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，抗凝血藥物的應(yīng)用更應(yīng)慎重。此前臨床已證實(shí)調(diào)整比伐盧定劑量是可行的。本研究結(jié)果顯示，給藥后5 min低劑量組ACT與常規(guī)劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；給藥后30 min、手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后1、4 h，低劑量組ACT低于常規(guī)劑量組(P<0.05)，與曾松柏等[10]的研究結(jié)果一致。ACT是監(jiān)測手術(shù)抗凝效果的重要指標(biāo)，其延長表明大出血風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)后不良。比伐盧定主要通過腎臟排出體外，而高危出血風(fēng)險(xiǎn)冠心病患者年齡大、基礎(chǔ)疾病多、伴有潛在腎功能不全等，導(dǎo)致比伐盧定清除率下降，亦提示常規(guī)劑量的比伐盧定抗凝可能會(huì)存在大出血風(fēng)險(xiǎn)。

通過PCI術(shù)恢復(fù)患者血運(yùn)重建是冠心病治療的最終目的。本研究顯示，低劑量組與常規(guī)劑量組PCI術(shù)后TIMI血流分級(jí)均恢復(fù)至≥2級(jí)，且組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明低劑量比伐盧定也可有效恢復(fù)患者冠狀動(dòng)脈血流。楊蕾等[11]研究也顯示，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)合并高出血風(fēng)險(xiǎn)患者PCI術(shù)中應(yīng)用比伐盧定療效確切，可增加術(shù)后靶血管TIMI前向血流。比伐盧定2012年才在我國臨床應(yīng)用，臨床經(jīng)驗(yàn)較淺，國內(nèi)少數(shù)研究[12]均顯示，PCI術(shù)中應(yīng)用低劑量比伐盧定對(duì)高齡合并高危出血風(fēng)險(xiǎn)的ACS患者也有效。PCI手術(shù)不可避免會(huì)對(duì)心肌造成損傷，cTnI、CK-MB是臨床評(píng)估心肌損傷的主要標(biāo)志物，二者水平升高提示心肌損傷[13]。本研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)后24 h，兩組患者血清cTnI、CK-MB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示低劑量比伐盧定對(duì)心肌灌注也有明顯效果，與上述TIMI血流分級(jí)結(jié)果一致。同時(shí)，本研究隨訪顯示，PCI術(shù)后30 d，兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但低劑量組出血事件發(fā)生率低于常規(guī)劑量組(P<0.05)，表明減量比伐盧定能夠減少高危出血風(fēng)險(xiǎn)冠心病患者PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床對(duì)比伐盧定的研究多集中在其與肝素在PCI術(shù)中的應(yīng)用效果中，且均顯示，相比于肝素，比伐盧定能夠減少出血風(fēng)險(xiǎn)，原因有以下幾個(gè)方面：(1)直接作用于凝血酶，不受血小板第IV因子的影響；(2)抗凝作用可逆，不僅能滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，還能滅活處于游離狀態(tài)的凝血酶；(3)不誘發(fā)血小板減少癥[14]。基于CRUSADE評(píng)分系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，腎功能不全是造成PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)增加的最主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，肌酐清除率同樣也在CRUSADE評(píng)分的占有重要權(quán)重[15]。高危出血風(fēng)險(xiǎn)冠心病患者意味著抗凝藥物代謝較慢，易在體內(nèi)蓄積，因此，減量比伐盧定可以降低藥物蓄積，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，高危出血風(fēng)險(xiǎn)冠心病擇期PCI術(shù)中，使用減量比伐盧定可以到達(dá)常規(guī)劑量相同的抗凝作用，同時(shí)還能減少出血風(fēng)險(xiǎn)，使更多的患者受益。