急性冠脈綜合征患者血清suPAR、sOSCAR、NGALd的表達(dá)及其臨床意義

肖立平，張利英，張?jiān)茲崳瑢O文陽(yáng)，范勝楠

(秦皇島市第二醫(yī)院心內(nèi)科，河北 秦皇島 066000)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)指冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣斑破裂或糜爛引起血栓形成所導(dǎo)致的心臟急性缺血綜合征，主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死。全球急性冠脈事件登記 (GRACE)研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征后，隨訪24個(gè)月的全因死亡率約為5.7%，其中約56%歸因于心血管事件。冠心病二級(jí)預(yù)防能降低心臟不良事件(MACE)發(fā)生率，但治療效果有個(gè)體差異，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征患者M(jìn)ACE再發(fā)生概率，識(shí)別臨床高危患者，并加強(qiáng)個(gè)體化管理，可改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，降低遠(yuǎn)期死亡率[1-3]。因此，尋找能預(yù)測(cè)ACS患者M(jìn)ACE的血清生物學(xué)標(biāo)志物，對(duì)病情評(píng)估及預(yù)后具有重要意義。相關(guān)研究[4-6]報(bào)道，冠心病患者血清可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)表達(dá)升高，且與冠脈狹窄程度呈正相關(guān)；可溶型破骨細(xì)胞相關(guān)受體(sOSCAR)水平的降低與頸動(dòng)脈粥樣斑塊的形成獨(dú)立相關(guān)；中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)與冠心病病情及冠脈狹窄程度密切相關(guān)。本研究旨在探討影響ACS患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，以及血清suPAR、sOSCAR、NGAL表達(dá)與ACS病情及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年3月至2021年3月秦皇島市第二醫(yī)院收治的130例ACS患者為觀察組，另選取100名同期在本院體檢健康志愿者為對(duì)照組。觀察組中，男性88例，女性42例；年齡(60.34±13.92)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(24.57±3.29)kg/m2；有吸煙史62例；合并癥：高血壓62例，糖尿病22例，疾病類型：急性心肌梗死71例，不穩(wěn)定心絞痛59 例。對(duì)照組中，男性68例，女性32例；年齡(59.49±14.09)歲；BMI(23.89±2.51)kg/m2；合并癥：高血壓60例，糖尿病20例。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者知情同意，兩組對(duì)象性別、年齡、BMI、合并癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者再根據(jù)Gensini評(píng)分分為輕度病變組(n=40)、中度病變組(n=50)、重度病變組(n=40)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)制定的ACS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)均行冠狀動(dòng)脈造影確診；(3)臨床病例資料及隨訪資料無(wú)缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在惡性腫瘤者；(2)存在免疫系統(tǒng)疾病者；(3)存在嚴(yán)重肝、腎功能損傷者；(4)存在心肌炎、肺心病、心肌病等其他心臟類疾病者。

1.2 方法

1.2.1 冠脈病變?cè)u(píng)估 參照Gensini評(píng)分[8]進(jìn)行評(píng)估。利用冠狀動(dòng)脈造影觀察冠狀動(dòng)脈左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈等狹窄程度，并采用 Gensini 評(píng)分法對(duì)各分支動(dòng)脈進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算總分。分值為 3～69 分，按三分位數(shù)法將3～25分定義為輕度病變組，26～47分為中度病變組，48～69分為重度病變組。

1.2.2 血清suPAR、sOSCAR、NGAL水平檢測(cè) 采集所有納入對(duì)象空腹靜脈血5 mL， 3 000 rpm離心5 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測(cè)血清suPAR、sOSCAR、NGAL水平，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒(丹麥BioPorto公司)說明書操作流程進(jìn)行。

1.2.3 隨訪 采用門診復(fù)查形式對(duì)ACS患者進(jìn)行隨訪12個(gè)月，1次/個(gè)月，記錄隨訪期間患者M(jìn)ACE發(fā)生情況。MACE定義為嚴(yán)重心律失常、復(fù)發(fā)心絞痛、血運(yùn)重建、心力衰竭、再次心肌梗死、心源性死亡及猝死等[9]。并根據(jù)患者有無(wú)MACE發(fā)生，分為預(yù)后良好組(n=95)和預(yù)后不良組(n=35)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察組與對(duì)照組血清suPAR、sOSCAR、NGAL水平；(2)觀察組患者不同病變程度血清suPAR、sOSCAR、NGAL水平；(3)血清suPAR、sOSCAR、NGAL與Gensini 評(píng)分相關(guān)性；(4)觀察組患者不同預(yù)后血清suPAR、sOSCAR、NGAL、Gensini 評(píng)分；(5)血清suPAR、sOSCAR、NGAL對(duì)ACS患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組血清suPAR、sOSCAR、NGAL水平比較

觀察組血清suPAR、NGAL水平高于對(duì)照組，血清sOSCAR水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清suPAR、sOSCAR、NGAL水平比較

2.2 觀察組患者不同病變程度血清suPAR、sOSCAR、NGAL水平比較

觀察組不同病情程度血清suPAR、sOSCAR、NGAL水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且血清suPAR、NGAL水平隨病變程度升高；血清sOSCAR水平隨病變程度降低。見表2。

表2 觀察組患者不同病變程度血清suPAR、sOSCAR、NGAL水平比較

2.3 血清suPAR、sOSCAR、NGAL與Gensini 評(píng)分的相關(guān)性

輕度病變組患者Gensini 評(píng)分為(14.38±4.66)分、中度病變組Gensini 評(píng)分為(35.84±6.20)分、重度病變組Gensini 評(píng)分為(56.55±5.91)分，三組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=551.896，P<0.001)。相關(guān)性分析顯示，血清suPAR、NGAL分別與Gensini評(píng)分均呈正相關(guān)(r=0.430、0.297，P<0.05)；血清sOSCAR與Gensini評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.385，P<0.05)。見圖1。

2.4 觀察組患者不同預(yù)后血清suPAR、sOSCAR、NGAL、Gensini 評(píng)分比較

預(yù)后不良組血清suPAR、NGAL水平、Gensini 評(píng)分高于預(yù)后良好組；血清sOSCAR水平低于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 觀察組不同預(yù)后血清suPAR、sOSCAR、NGAL、Gensini 評(píng)分比較

2.5 血清suPAR、sOSCAR、NGAL對(duì)ACS患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析顯示，血清suPAR、sOSCAR、NGAL均對(duì)ACS患者不良預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值(P<0.05)，曲線下面積(AUC)分別為0.749、0.750、0.750；Cut-off值分別為2.67、112.02、74.60。見表4，圖2。以血清suPAR、sOSCAR、NGALCut-off值為臨界值，聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.854，敏感度為77.14%，特異度為93.68%。見圖2及表4。

表4 血清suPAR、sOSCAR、NGAL對(duì)ACS患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

ACS是心內(nèi)科最常見、最緊急的一類心臟病，也是冠心病中較兇險(xiǎn)的一種。隨著心臟重癥領(lǐng)域研究的進(jìn)展，臨床治療水平不斷提高，患者的預(yù)期壽命不斷延長(zhǎng)，但ACS的發(fā)病率和死亡率依然居高不下，被稱為威脅人類健康和醫(yī)療保障系統(tǒng)的主要疾病之一[10-11]。ACS 的病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂或糜爛，伴有不同程度的表面血栓形成、血管痙攣及遠(yuǎn)端血管栓塞形成，導(dǎo)致血液流變學(xué)異常[12]，而炎癥反應(yīng)是斑塊破裂和血栓形成的關(guān)鍵因素[13]。研究報(bào)道，suPAR、sOSCAR、NGAL參與多種炎癥疾病的發(fā)生發(fā)展，對(duì)病情的診斷及預(yù)后評(píng)估有著重要的臨床意義。

suPAR是尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)，在多種蛋白酶和炎癥因子的作用下，uPAR可被切割形成suPAR，S?rensen等[14]研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者血清suPAR水平顯著升高；破骨細(xì)胞相關(guān)受體(OSCAR)是一種激活型的免疫球蛋白樣膠原蛋白受體，可表達(dá)于破骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞來(lái)源的樹突細(xì)胞上，Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，sOSCAR水平的降低與ACS的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)ACS的潛在生物標(biāo)志物；NGAL是由中性粒細(xì)胞和某些上皮細(xì)胞如腎小管所表達(dá)和分泌的微量蛋白，是由178個(gè)氨基酸組成的分泌型糖蛋白，為載脂蛋白家族新成員，Hemdahl等[16]研究發(fā)現(xiàn)，NGAL水平在動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死中顯著升高。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組比較，觀察組ACS患者血清suPAR、NGAL水平升高(P<0.05)，血清sOSCAR水平降低(P<0.05)，結(jié)合上述報(bào)道，提示血清suPAR、sOSCAR、NGAL可能參與了ACS的發(fā)生。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，血清suPAR、NGAL分別與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)，血清sOSCAR與Gensini評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而隨著ACS患者病情加重血清suPAR、NGAL值逐漸升高(P<0.05)，血清sOSCAR逐漸降低(P<0.05)，提示血清suPAR、sOSCAR、NGAL值變化在一定程度上可反映ACS患者病情的嚴(yán)重程度。

隨著先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用和藥物的開發(fā)，急性冠脈綜合征幸存者越來(lái)越多，部分患者經(jīng)治療出院后可能會(huì)再次出現(xiàn)心肌梗死、心律失常、心絞痛等MACE發(fā)生，導(dǎo)致預(yù)后不良[17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組血清suPAR、NGAL水平高于預(yù)后良好組(P<0.05)，血清sOSCAR水平低于預(yù)后良好組(P<0.05)，說明血清suPAR、NGAL高水平，血清sOSCAR低水平與ACS患者預(yù)后不良密切相關(guān)。伍文娟等[18]研究證實(shí)，suPAR與維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化程度有關(guān)，可作為心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Wang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血清sOSCAR水平可作為ACS后短期內(nèi)發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)指標(biāo)，sOSCAR水平越高，MACE發(fā)生率越低；周漢芳[20]研究發(fā)現(xiàn)，NGAL是慢性心力衰竭患者心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究ROC曲線分析顯示，血清suPAR、sOSCAR、NGAL均對(duì)ACS患者不良預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值(P<0.05)，且三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的AUC值高于三者單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)，說明suPAR、sOSCAR、NGAL對(duì)ACS患者不良預(yù)后的發(fā)生具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值，并可作為識(shí)別臨床高危ACS治療預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子。

綜上，ACS患者血清suPAR、NGAL水平升高，血清sOSCAR水平降低，可能參與ACS的發(fā)生發(fā)展，并與ACS患者臨床預(yù)后密切相關(guān)，可作為評(píng)估ACS患者出院后 MACE再發(fā)生概率的參考指標(biāo)，幫助臨床醫(yī)生識(shí)別高危ACS患者，并加強(qiáng)患者出院后個(gè)體化管理，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，降低遠(yuǎn)期死亡率。但本次研究仍存在不足之處，如樣本均為同一單位收集，可能存在數(shù)據(jù)偏倚；同時(shí)本研究未明確suPAR、NGAL、sOSCAR在ACS病理過程中的作用機(jī)制，后期仍需進(jìn)行深入分析。