哮喘慢阻肺重疊綜合征患者FeNO水平變化及其與炎癥因子、肺功能的相關性研究

何鳳棣，關英，宋貴芳，冶秀花，馬永春

(西寧市第一人民醫院重癥醫學科，青海 西寧 810000)

支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)均是以氣流受限為特征的氣道炎癥性疾病，二者均以氣道慢性炎癥、氣道組織重塑為病理基礎，在臨床癥狀、病理生理改變、炎癥反應等方面有諸多相似和重疊之處[1]。臨床研究發現，COPD患者可以同時出現BA癥狀，此時可界定為哮喘慢阻肺重疊綜合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS)[2]。ACOS患者病情通常較單純BA或COPD患者更嚴重，急性加重也更為頻繁，治療難度更大且預后更差，因此在早期予以合理干預控制癥狀具有重要臨床意義[3]。目前ACOS尚無明確、統一的診斷標準，臨床主要基于患者肺功能、臨床表現等進行診斷[4]，但二者無法直接、客觀評估ACOS的炎癥本質，而氣道炎癥程度對ACOS的早期診斷、用藥指導有著重要參考價值。呼出氣一氧化氮(FeNO)是最先被廣泛認可的用于氣道炎癥無創檢測的生物學指標，可較好地反映氣道炎癥程度和治療反應性[5]，在臨床常被用作BA、COPD等特異性呼吸道疾病的診療[6]。但FeNO對ACOS的療效評估或鑒別診斷中的價值尚缺乏充足的數據支持。基于此，本研究擬探究ACOS患者FeNO水平與炎癥因子、肺功能的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年6月西寧市第一人民醫院收治的ACOS患者64例為ACOS組,COPD患者70例為COPD組,BA患者66例為BA組，同期健康體檢者40名設為對照組。納入標準：(1)ACOS患者符合2017年西班牙專家共識[7]中診斷標準，COPD患者符合2013年慢阻肺診治指南[8]中診斷標準，BA患者均符合支氣管哮喘防治指南[9]中診斷標準；(2)年齡18～80歲；(3)入組前72 h內未使用糖皮質激素藥物治療；(4)無精神疾病或智力障礙，意識清醒且配合度高。排除標準：(1)合并全身急慢性感染、惡性腫瘤者；(2)合并嚴重心、肝、腎功能不全者；(3)合并支氣管擴張、胸部外傷畸形、胸腔積液者、肺部占位性病變者；(4)危重型患者。本研究通過醫院醫學倫理委員會審批。入組對象均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

(1)一般資料：包括性別、年齡、體質指數(BMI)、吸煙指數(吸煙指數=每天吸煙支數×吸煙年數)、飲酒史、過敏史；(2)FeNO水平：使用納庫倫呼氣分析儀(Sunvou-CA2122型，無錫尚沃生物科技有限公司)進行檢測，受試者呼出肺內氣體后經過濾器吸氣5 s后，在10 s左右緩慢呼出肺內氣體后讀值；(3)炎癥因子：檢測血清C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平；血樣均為空腹外周靜脈血，其中，CRP采用免疫比濁法檢測，PCT采用酶聯免疫熒光法檢測；(4)肺功能：使用MasterScreen高級組合式肺功能儀(MASTER-BODY型，德國JAEGER)進行檢測第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%pred)、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 各組一般資料比較

各組性別、年齡、BMI、吸煙指數、飲酒史、過敏史等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2 各組FeNO水平、炎癥因子及肺功能比較

各組間FeNO、CRP、PCT、FEV1%pred、FEV1/FVC水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。與對照組相比，ACOS組、COPD組、BA組的FeNO、CRP、PCT水平均升高，FEV1%pred、FEV1/FVC水平均降低(P<0.05)；且ACOS組、COPD組、BA組的FeNO、CRP、PCT、FEV1%pred、FEV1/FVC水平比較，差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組FeNO水平、炎癥因子及肺功能比較

2.3 FeNO水平與炎癥因子、肺功能的相關性分析

ACOS組、COPD組、BA組的FeNO水平與CRP、PCT呈正相關(P<0.05)，與FEV1%pred、FEV1/FVC呈負相關(P<0.05)。見表3。

表3 各組FeNO水平與炎癥因子、肺功能的相關性分析

3 討論

ACOS并非單一疾病，是一組有持續氣流受限伴有部分COPD特征及BA特征的臨床綜合征[10]。流行病學調查[11]顯示，ACOS的病死率通常較單純BA或單純COPD患者更高，肺炎是其最常見的死因。ACOS作為兩種疾病某些部分的病理重疊綜合征，目前尚無標準化診療方案，臨床需對COPD、BA兩種疾病所介導的特異性細胞進行明確鑒別，從而予以針對性治療。ACOS治療的關鍵在于消除或減輕氣道炎性反應。因此，篩選出靈敏較高的ACOS患者氣道炎癥程度的檢測指標對臨床ACOS病情監測和用藥指導等將具有重要臨床意義。FeNO檢測是新興的無創氣道炎癥檢測手段，由呼吸道上皮細胞在炎性細胞因子的刺激下上調對誘導性一氧化氮合成酶(iNOS)的表達，進而提高NO的合成與釋放，影響血管及氣道功能[12]。FeNO與嗜酸性粒細胞(EOS)浸潤聯系緊密，由于BA與EOS介導的氣道炎癥密切相關，因而既往FeNO常被用作BA的診斷和評估[13]。Kalinina等[14]對ACOS、COPD、BA患者的氣道炎癥特征進行比較，發現ACOS患者的外周血白細胞介素-4(IL-4)、腫瘤壞死因子(TNF)、免疫球蛋白E(IgE)水平均較單純COPD患者更高，而干擾素-γ(IFN-γ)水平則更低，IL-4、TNF、IFN-γ均是Th2型相關細胞因子，其水平改變意味著ACOS患者的Th2型免疫應答被激活，提示其與BA患者的氣道炎癥類型相近，FeNO具有成為評估ACOS患者氣道炎癥水平指標的潛力。本研究結果顯示，病例組患者FeNO水平顯著高于對照組，且三組之間FeNO水平均存在顯著差異，ACOS組FeNO水平明顯低于BA組，而高于COPD組，與既往研究[15]結果相似。既往研究[16]發現，ACOS患者痰液中EOS水平明顯高于COPD，但又低于BA患者。這與本研究得出的FeNO水平變化趨勢相一致，提示ACOS患者的EOS氣道炎癥反應程度較COPD患者更高，而輕于BA患者，檢測FeNO水平有助于鑒別ACOS、COPD、BA。

COPD和BA均是累及外周和中央氣道、肺組織的炎性疾病，既往認為BA主要由CD4+T淋巴細胞、EOS介導，COPD則主要由CD8+T淋巴細胞、噬中性粒細胞介導，但近年來多項研究證實COPD和BA之間在急性期存在相似的炎癥反應。有相關研究[17-18]結果提示，ACOS發病兼具COPD和BA的炎性機制，與患者氣道結構、肺泡實質改變及免疫制劑密切相關。CRP、PCT均是臨床常用的炎癥指標，其水平通常與炎癥反應程度呈正相關關系[19]；FEV1%pred、FEV1/FVC可有效反映患者肺功能。本研究顯示，ACOS組、COPD組、BA組的FeNO水平與CRP、PCT呈正相關，而與FEV1%pred、FEV1/FVC呈負相關，表明FeNO、炎癥因子與ACOS、COPD、BA的發生發展具有密切關系，這可能與內源性NO具有炎癥介質、信號轉導、免疫調節、細胞毒性等多種生理功能有關[20-21]。患者氣道發生炎癥反應后，氣道上皮細胞受此刺激將迅速上調iNOS的表達，大量釋放NO，破壞Th1/Th2平衡，進而誘導炎癥因子如CRP、PCT過渡釋放，加重炎癥反應，損傷肺功能，推動ACOS病情進展。

綜上，ACOS患者的FeNO水平低于BA患者，但高于COPD患者，且與血清CRP、PCT呈正相關，與肺功能呈負相關，可作為ACOS患者氣道炎癥反應程度的敏感指標，對臨床ACOS診療提供科學的參考依據。