蝦青素對阿爾茨海默病神經保護作用及其機制研究進展

肖國民

(杭州師范大學 臨床醫學院，浙江 杭州 310015)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以記憶逐漸減退為特征，進行性認知功能障礙嚴重影響獨立生活能力的一種常見神經退行性疾病。全球AD患者已超過4 700萬，我國有950多萬，60歲以上老年人AD發病率達到5.3%，且呈現快速增長之勢。AD是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大頑疾。AD治療是世界醫學難題，至今尚無安全有效阻斷AD病程進展的藥物。近年來大量研究發現，天然蝦青素(astaxanthin, AST)易通過血腦屏障，對AD等神經退行性疾病具有抑制淀粉樣?肽(A?)聚集、抗氧化、抗神經炎癥、抗凋亡等多效神經保護作用，有潛在治療作用。本文就AST對AD的神經保護作用及其機制研究進展作簡要綜述。

1 蝦青素的化學與生物學特性

AST是一種廣泛存在于自然界的脂溶性類胡蘿卜素色素，化學名稱為3,3’-二羥基-4,4’-二酮基-β-β’-胡蘿卜素，分子式為CHO(圖1)。天然AST由一些浮游植物、藻類、細菌和真菌合成產生，蝦、蟹、魚以及鳥、雞、鴨等食用這些浮游植物和藻類并將其儲存在體內。雨生紅球藻是目前所知的自然界中AST含量最高的生物，是天然AST最佳來源之一。AST分子機構獨特，含有共軛雙鍵、羥基、酮基，具有親脂、親水雙重屬性，其共軛雙鍵可以通過給電子作用，與自由基反應終止自由基在機體內與細胞和組織發生連鎖反應，因此AST具有強力的抗氧化作用，其抗氧化能力是維生素E的550倍、β類胡蘿卜素的10倍，并能阻止不飽和脂肪酸過氧化。人工合成AST與天然AST分子結構上略有差別，抗氧化能力也明顯減弱。AST在油性溶劑中結合成酯化物易被機體吸收，生物利用度好，主要通過跨細胞膜擴散作用轉移到小腸上皮細胞，由脂肪分子直接運輸到相應的器官或組織發揮作用。未酯化的AST被結合到乳糜微粒中，并通過淋巴系統轉運到肝臟后與脂蛋白結合，再轉運到相應的靶器官。

圖1 天然蝦青素分子結構

據文獻報道，AST具有抗腫瘤、抗炎癥、增強免疫力、緩解運動疲勞、保護眼和中樞神經系統、預防心腦血管疾病等功效。1999年美國食品藥品監督管理局批準天然AST作為膳食補充劑應用于藥品和化妝品中。多項毒性研究證實AST無致畸性、胚胎毒性、生殖毒性等急慢性毒副作用。動物實驗證明AST的安全劑量可達80 mg/kg。國內外人體臨床實驗口服AST劑量多在4～40 mg/d范圍，在一定的劑量范圍內呈現量效關系。

2 蝦青素對阿爾茨海默病神經保護作用及其機制

近年來大量研究證明AST可以透過血腦屏障，通過抑制A?聚集、抗氧化、抗炎癥、抗凋亡等多種機制對AD等中樞神經系統損傷發揮神經保護作用(圖2)。實驗研究顯示，AST可以抑制A?誘導的神經細胞株細胞活力下降、細胞內活性氧的產生以及抑制細胞凋亡，同時能夠抑制A?引起的線粒體膜電位降低、細胞色素C釋放，并能降低炎癥因子的表達，從細胞水平顯示AST對AD有神經保護作用。Fanaee-Danesh應用體外原代豬腦毛細管內皮細胞(pBCEC)和3xTg AD小鼠研究AST對A?加工、產生和轉移的影響，發現AST可下調A?生成的BACE1的轉錄和活性，增強A?的清除。近期文獻報道，AST可顯著逆轉A?42沉積、pTau形成、總谷胱甘肽(GSH)降低和小白蛋白(PV)陽性神經元缺陷等AD病理過程，改善實驗動物記憶障礙。Lakey-Beitia基于計算結構的藥物設計分析和分子對接模擬發現，包括AST在內的類胡蘿卜素與A?之間通過氫鍵等特殊結構相互作用，具有抗淀粉樣蛋白形成、抑制A?聚集的功能，在預防AD方面具有潛在作用。

圖2 蝦青素的神經保護作用機制[2]

中樞神經系統是高耗氧組織，易受氧自由基等活性氧損傷，AST是強力的天然抗氧化劑，可以直接拮抗活性氧對中樞神經系統損傷。AST還可以抑制A?誘導的氧自由基的產生，抑制鈣內流。許多研究發現，AST抗氧化應激損傷主要是通過激活Nrf 2/ARE信號路徑，促進Nrf 2與Keap1的分解，啟動Nrf 2核轉位，從而上調血紅素加氧酶-1等抗氧化酶的表達，減輕活性氧對中樞神經系統的損傷，從而發揮神經保護作用。AST還具有抗神經炎癥作用，主要是通過阻止上游細胞因子巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)上調，拮抗N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體以及阻斷NF-κB信號通路，因而抑制白細胞介素1β(IL-1β)、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及細胞間粘附分子1(ICAM1)等細胞因子的釋放。AST除了抗氧化應激損傷以及抗炎癥反應外，還具有通過阻止p-ERK/ERK、細胞色素C、Caspase3,9發揮抗細胞凋亡作用。此外，AST通過減弱Caspase激活、線粒體功能障礙和調節Akt/GSK-3β信號傳導來抑制谷氨酸誘導的興奮性細胞毒性。

設置參數取值范圍時需考慮3個方面：避免機械干涉、避免優化過程出現畸形結構、保持基座緊湊性。在實際應用中，鉸鏈具有一定尺寸，為避免鉸鏈間發生干涉，連桿長度應具有下限。其中，l1的下限還需略微提高以預留位置用來添加限位銷。夾持器的最大開口范圍G=110 mm。為保證夾持器在優化過程中不出現畸形結構，需分別對各連桿長度設定上限及下限。角度β與基座尺寸大小正相關，為避免基座尺寸過大，應給予上限限制。綜上分析并結合實際經驗，夾持器各設計變量取值范圍如表4所示。

總之，AST神經保護機制不完全明確，還需進一步研究。近期報道一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，評估含有AST和芝麻素(sesamin)膳食補充劑對輕度認知功能障礙(MCI)患者認知功能的影響，結果顯示，與安慰劑組相比，治療組的精神運動速度和處理速度有顯著改善，認為每天補充AST和芝麻素可以改善與理解能力有關的認知功能，并能快速準確地執行復雜的任務。

The patient underwent open right-sided partial nephrectomy.

3 蝦青素防治阿爾茨海默病的臨床應用前景

綜上，AST具有如下優勢：① AST通過抑制A?聚集、抗氧化、抑制神經炎癥和細胞凋亡等多種AD病理機制，改善認知功能，對AD有多效神經保護作用；② 作為高級營養保健品，AST安全性好；③ AST是脂溶性小分子化合物，易透過血腦屏障。因此，AST對AD具有多效神經保護作用，在AD防治方面有著良好的臨床應用前景。