復方夏天無片治療類風濕性關節炎的臨床綜合評價

雷 超，張 強，王志飛，謝雁鳴

·數據挖掘與循證醫學·

復方夏天無片治療類風濕性關節炎的臨床綜合評價

雷 超，張 強，王志飛*，謝雁鳴*

中國中醫科學院 中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700

對復方夏天無片治療類風濕性關節炎進行臨床綜合評價，為醫療機構藥品遴選及合理用藥提供參考。參照《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》及《中成藥臨床綜合評價報告規范》標準，基于循證醫學、臨床流行病學、臨床醫學、循證藥學、藥物經濟學等，利用公開數據、文獻數據、藥學研究、問卷調查等信息，采用多準則決策分析（multi criteria decision analysis，MCDA）模型及CSC V2.0軟件從安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性和中醫藥特色（“6＋1”個維度）對復方夏天無片進行臨床綜合評價。自發呈報系統（spontaneous reporting system，SRS）監測數據、文獻報道顯示，復方夏天無片的主要不良反應為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸系統反應，其次為皮膚及附件損害如皮疹、瘙癢等，基于現有研究，認為風險較可控，安全性較好，評價為B級。Meta分析結果顯示，復方夏天無片聯合常規治療方案在降低血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應蛋白（C-reaction protein，CRP），縮短關節壓痛時間、晨僵時間，改善關節腫脹指數和提高顯效率方面優于單獨常規治療；但在改善握力方面與單獨常規治療無差異。綜合考察有效性證據質量及其臨床價值，認為證據有臨床意義，評價為C級。藥物經濟學研究結果表明，采用最小成本分析法，發現復方夏天無片與復方風濕寧片療效相近，不良反應相仿，但復方夏天無片具有一定的成本優勢，認為其治療類風濕性關節炎經濟性結果較好，能夠根據現有證據說明相對經濟性，評價為B級。創新性方面，復方夏天無片以地方藥材余江夏天無為主藥，針對類風濕關節炎風寒濕痹主要病機風、寒、濕、瘀、痛整體治療，具有一定的臨床創新性；在制藥工業和保障供應上也有較好的創新性舉措；總體評價創新性較好，評價為B級。調查問卷結果表明，復方夏天無片可滿足臨床醫患用藥需求；說明書、標簽等宣傳資料準確完整，無夸大誤導現象，總體適宜性較好，評價為B級。與同類藥價格相比，該藥品價格便宜，在全國28個省市有銷售，但部分藥材為動物藥及代用品，各級醫院配備比較低，可獲得性一般，可及性評為B級。復方夏天無片是古代經典名方大活絡丹的改制方，在原方基礎上進行了化裁；“君、臣、佐、使”配伍嚴謹，針對“風寒濕三氣雜至，合而為痹”的中醫病因理論組方，在中醫藥理論方面有獨特之處；其主藥余江夏天無是地理標志產品，為江西代表性地方藥材，中醫藥特色較突出，中醫特色評為B級。綜合復方夏天無片“6＋1”維度的證據評價結果，臨床價值綜合評價為B級。復方夏天無片治療類風濕性關節炎臨床價值較好，中醫藥特色較突出，建議按程序轉化為基本臨床用藥管理的相關政策結果。

復方夏天無片；類風濕性關節炎；臨床證據；臨床綜合評價；多準則決策分析

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病，可發生于任何年齡[1-2]。RA的發病機制目前尚不明確，滑膜炎與血管翳的形成是其基本病理表現，隨著疾病的進展，患者關節軟骨和骨質都會遭到一定破壞，最終導致關節畸形和功能喪失[1,3-5]，嚴重者可并發肺部疾病[6]、心血管疾病[7]、神經系統疾病[8]等。流行病學調查顯示，RA的全球發病率為0.5%～1.0%[9]，幾乎見于世界范圍所有地區和各種民族[10]，我國發病率為0.42%[11]，男女患病比率約為1∶3[10]。RA具有反復發作性，難以根治，且具有較高的致殘率，嚴重影響人們的日常活動和生活質量，讓不少患者及家屬產生悲觀、焦慮、抑郁等消極心理。因此，臨床上對于該病的治療尤為重要。

復方夏天無片是臨床上治療RA的良藥，其以夏天無為主藥，佐以人工麝香、乳香（制）、蘄蛇、獨活等33味中藥，針對RA風寒濕痹主要病機風、寒、濕、瘀、痛整體治療，具有祛風除濕、通筋活絡、行血止痛的功效[12-13]。現代中藥藥理研究證實，復方夏天無片所含夏天無總堿的化學成分原阿片堿、延胡索乙素、普魯托品等，能夠促腎上腺糖皮質激素的合成和釋放，具有解痙、活血止痛的功效[14-15]。臨床研究也表明[14-22]，復方夏天無片聯合常規治療方案在降低血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應蛋白（C-reaction protein，CRP），縮短關節壓痛時間、晨僵時間、改善關節腫脹指數和提高顯效率方面優于單獨常規治療。

復方夏天無片在RA的治療中發揮著重要作用，療效顯著，安全性好。本研究通過系統梳理復方夏天無片的安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性和中醫藥特色（“6＋1”維度）的臨床證據，綜合評價其臨床價值，為醫療機構藥品遴選及合理用藥提供相關參考。

1 資料與方法

1.1 臨床綜合評價模式構建

遵照國家衛生健康委發布的《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》[23]及《中成藥臨床綜合評價報告規范》[24]，基于循證醫學、臨床流行病學、臨床醫學、循證藥學、藥物經濟學、數理統計學、衛生技術評估等方法學安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性及中醫藥特色“6＋1”維度對復方夏無天片進行臨床綜合評價。評價的主要內容及數據來源如表1所示，其中文獻及臨床/基礎研究主要來源于各類文獻檢索庫及部分企業灰色文獻；醫藥信息數據庫以米內網、藥智網為主；行業數據及調查數據主要為企業提供，所有數據來源截止日期至2021年5月。

表1 評價內容及數據來源

Table 1 Evaluation dimension and data source

維度主要內容數據來源 安全性自發呈報系統（spontaneous reporting system，SRS）數據、上市前和上市后安全性不良事件SRS報道、文獻、臨床/基礎研究、指南、企業資料 有效性主要、次要結局指標文獻、臨床/基礎研究、指南、企業資料 經濟性最小成本分析文獻、醫藥信息數據庫、行業數據、企業資料 創新性臨床創新性、企業服務體系創新性、產業創新性文獻、企業資料 適宜性醫護及患者用藥適宜性/中成藥信息服務文獻、調查數據、訪談數據、企業資料 可及性價格水平、可負擔性、可獲得性文獻、調查數據、訪談數據、醫藥信息數據庫、企業資料 中醫藥特色理論特色、人用經驗文獻、企業資料

1.2 臨床綜合評價方法

采用定性和定量相結合的研究方式，采用循證醫學等方法學，通過135位專家（包括政策及方法學、循證醫學、經濟學、數理統計、中醫基礎理論、藥學、藥理學、腎病、男科等領域）會議投票法獲得框架中準則層、指標層賦予權重，運用多準則決策分析（multi criteria decision analysis，MCDA）[25]模型對各維度進行度量，計算藥品臨床價值效用分數（0～1分）。評價結果由好到差依次分為A、B、C、D 4個等級。

1.2.1 安全性 根據臨床研究及接受治療的人數、上市后出現的不良事件/不良反應（adverse drug reaction，ADR）以及非臨床安全性研究資料等進行分析，從證據的充分性與已知風險2個方面開展評價。充分性分級根據現有研究類型是否能夠充分明確藥品風險進行分類；已知風險評價則根據嚴重ADR發生率、是否有與藥品相關的死亡病例進行分級。

復方夏天無片上市后至今共收到SRS反饋的個例不良事件報告191例，其中重復報告病例3例，實際188例判定為與本藥相關的ADR，其中有2例嚴重ADR，分別為皮疹、腹瀉，其他均為一般ADR，大多停藥后自行痊愈或好轉，無死亡病例。文獻檢索方面，未檢索到復方夏天無片相關的安全性文獻，但在多個有效性臨床研究中，提到其ADR涉及到胃腸系統反應、皮膚及其附件損傷、肝膽系統損傷等，與SRS數據指向一致。除此之外，復方夏天無片上市前開展了急性毒性實驗、長期毒性實驗，上市后又重新開展了急性毒性實驗和長期毒性實驗，實驗結果均未見明顯毒性反應。

使用CSCv 2.0軟件計算分數，按照等頻離散化的原則進行分級評價，以證據的充分性為橫坐標，以已知風險為縱坐標，構建象限系進行安全性評級。

1.2.2 有效性 采用Meta分析和其他臨床研究數據的方法進行分析。檢索中文數據庫：中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、維普資訊中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學數據庫（SinoMed）、中國臨床試驗注冊中心網站；外文數據庫：PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、clinicaltrials.gov。中文檢索詞以“復方夏天無片AND類風濕性關節炎”為主，同時檢索學位論文、會議論文等灰色文獻，并向企業索要相關未發表研究結果；英文檢索詞用“Compound Xiatianwu Tablets”“rheumatoid arthritis”“Caplan Syndrome”“Felty Syndrome”“rheumatoid nodule”“rheumatoid vasculitis”“Sjogren’s Syndrome”“Still’s Disease，Adult-Onset”，并結合數據庫的各自特征進行主題詞聯合自由詞的綜合檢索，檢索期限為自建庫起至2021年5月。

納入標準：研究類型為隨機對照試驗，且不受語種及發表限制。研究對象符合RA的診斷標準。主要結局指標為實驗室指標CRP、ESR，次要結局指標為臨床觀察指標（握力、晨僵時間、關節腫脹指數、關節壓痛指數）、顯效率和不良反應。顯效標準為臨床癥狀、體征及實驗室指標改善≥75％。干預措施：試驗組為在對照組的基礎上加用復方夏天無片，對照組為常規治療（包括布洛芬0.9 g、甲氨蝶呤15 mg/周＋葉酸片30 mg、美洛昔康＋甲氨蝶呤、對癥、支持治療＋芬必得膠囊0.6 g、上中下通用痛風湯1劑/d、甲氨蝶呤10～15 mg/周＋扶他林、甲氨蝶呤10 mg/周、來氟米特10 mg＋柳氮磺吡啶2.0 g＋塞來昔布0.4 g、來氟米特50 mg或20 mg），且不用復方夏天無片，用藥劑量和療程不限。

排除標準：研究數據有嚴重錯誤，無法獲取全文，用藥途徑為非口服途徑，干預措施中存在其他中藥（如中成藥、中藥提取物注射液、湯藥）及針灸、耳穴、推拿等中醫手段作為輔助治療的文獻均給予排除。重復發表的文獻保留第1篇，數據重復的文獻保留數據最全的1篇。

有效性維度的評價，從證據質量和證據價值2個方面進行評價，證據質量按照GRADE體系進行評價。證據價值評價按照PICO原則來衡量，因P（疾病/證候/人群）已確定，因此從I（干預措施）、C（對照措施）、O（結局指標）3個指標的重要性來評價。其綜合評價采用加權乘積模型（weighted product model，WPM），運用CSCv 2.0計算證據價值的效用分數后，按照等頻離散化的原則進行分級評價。以證據價值為橫坐標，證據質量為縱坐標，構建象限系進行有效性評級。

1.2.3 經濟性 主要通過經濟學證據質量評價和價值評價2個方面來體現。質量評價通過經濟學評價清單（critical appraisal skills programme，CASP）[26]來進行評價。CASP清單是英國牛津循證醫學中心文獻嚴格評價項目（改編自Drummond等的10條衛生經濟學評價標準）。其從經濟學評價是否有效、成本結果測量評估、研究結果是否有助于當地人購買服務給出評選條目。清單包括3部分、12個條目。

價值評價方面基于2016年1項由研究者發起的對比復方夏天無片和復方風濕寧片治療RA的經濟性研究進行評價[27]，依據研究結果中是否能夠提供成本節約證據、節約社會總成本、減少醫療衛生資源消耗進行經濟學結果評價。

綜合經濟學證據質量評價和價值評價，采用等頻離散化法則，運用CSC v2.0軟件計算復方夏天無片的經濟性標準化效用分數并評級。

1.2.4 創新性 創新性評價設置3個一級指標，即臨床創新性、企業服務體系創新性、產業創新性，每個一級指標下設置數目不等的二級指標，共18個。根據等頻離散化法則，運用CSC v2. 0軟件計算創新性得分并評級。

1.2.5 適宜性 主要從醫護及患者臨床使用情況及中成藥信息服務評價2個角度開展，數據來源于專家咨詢、問卷調查及企業提供資料等。調查問卷方面，從醫護人員的角度，重點評價復方夏天無片配制和給藥難易度、不良反應救治難易程度、個體化方案、技術和管理要求、政策和宣傳促銷5個方面；從患者的角度，重點評價藥品特性和用法是否方便、安全性和經濟性是否影響用藥意愿、藥品信息是否對用藥產生影響、供應與儲運是否方便用藥4個方面。根據問卷調查結果及專家意見對等級資料賦分，依據等頻離散化法則，采用CSC v2.0軟件計算適宜性得分并評級。

1.2.6 可及性 基于WHO/HAI標準調查法[28-29]，從藥品價格水平、可獲得性、可負擔性3個方面展開評價。通過查詢米內網、藥智網并結合調查數據獲得藥品價格水平，評價時采用用藥頻度（defined daily dose system，DDDs）排序法、金額排序法、限定日費用（daily durg cost，DDC）法對評價藥品的價格與同類中成藥進行對比分析。

可負擔性方面，采用國家統計局數據2020年全國居民人均可支配收入中位數作為可負擔性的關鍵變量，采用藥品日治療費用及占可支配收入比例進行評價。

可獲得性評價從藥品產能是否滿足大范圍供應、銷售范圍是否廣泛；能夠提供該藥品的機構占同級別醫院的比例；劑型和運輸、貯藏要求是否適合基層；藥材資源是否豐富、具有可持續性；是否涉及動物藥材，是否有人工代用品或替代品，是否有開處方或購買的限制；是否短缺，是否有季節性供應特點，是否因產地限制而影響及時獲得等方面評價。

藥品的可及性從藥品價格水平、可負擔性和可獲得性3個方面評價，依據等頻離散化法則，采用CSC v2.0軟件計算可及性得分并評級。

1.2.7 中醫藥特色 從藥品包含的中醫藥基礎理論、積累的人用經驗、開展的臨床試驗情況進行定性評價。評級原則參考該藥是否來源于經典名方或民族藥、是否發表較多例數的真實世界研究或者是否發揮了中醫辨證論治的優勢。

2 結果

2.1 安全性

證據充分性方面，復方夏天無片已開展的研究類型有SRS數據分析、文獻研究、非臨床安全性研究。

已知風險方面，復方夏天無片未發現與藥品相關的病死病例；自上市以來，未發現用藥差錯和事故，也未發生產品召回事件。SRS數據累計收到2例嚴重ADR，為皮疹和腹瀉，給予對癥治療后好轉，預后較好。通過對SRS數據分析可知復方夏天無片已知風險較小。

以證據的充分性為橫坐標，已知風險為縱坐標，構建象限系，見圖1。對證據充分性等級、已知風險等級進行賦分值，計算安全性標準化效用分數為0.38分，落在藍色區域（風險較可控，安全性較好），評為B級。復方夏天無片基于現有研究，風險可控、安全性較好。

2.2 有效性

系統評價方面，共篩選9篇[15-22]文獻。Meta分析結果顯示，復方夏天無片聯合常規方案在降低ESR、CRP，縮短關節壓痛時間、晨僵時間，改善關節腫脹指數和提高顯效率方面優于單獨常規治療；但在改善握力方面與單獨常規治療無差異。具體情況見表2。

圖1 安全性風險-證據矩陣

證據質量評價方面，對復方夏天無片治療RA的系統評價與Meta分析進行證據評價，評價為C級。證據價值評價方面，按照PICO原則，運用中成藥臨床證據和價值評估軟件CSCv 2.0計算證據價值的效用分數后，按照等頻離散化的原則進行分級評價。

取有效性證據質量和證據價值最高的PICO做象限圖，根據有效性證據質量和證據價值等級賦值，有效性標準化效用分數為0.38分，按照等頻離散化的原則，落在黃色區域（圖2），對應有效性評為C級，即有療效證據，證據有臨床意義。

2.3 經濟性

復方夏無天片36片包裝26.01元/盒，42片包裝26.81元/盒。根據說明書服用方法，每次2片，3次/d，復方夏無天片日均費用為3.83元。3個月為1個療程，療程費用為344.70元，價格較便宜。

2016年，一項由研究者發起的研究對比了復方夏天無片和復方風濕寧片治療RA的經濟性[27]。共納入10篇文獻，采用最小成本法進行分析。藥物經濟學結果顯示，復方夏天無片與復方風濕寧片療效相近，不良反應相仿，經計算差異無統計學意義，但復方夏天無片的平均治療成本明顯低于復方風濕寧片，具有一定的成本優勢。具體情況如表3所示。

質量評價方面，通過計算CASP清單中12個條目得分的均值對其進行質量評價。價值評價方面，比較復方夏天無片和復方風濕寧片的直接醫療成本，認為復方夏天無片成本更低，因而經濟性更好。

綜合經濟學質量評價和價值評價結果，將二者得分加權求和計算得經濟性標準化效用分數為0.56分，評價經濟性評為B級，即經濟性結果較好，證據報告比較充分、結果較明確。

表2 復方夏天無片治療RA的GRADE證據概要

Table 2 Summary of GRADE evidence of Compound Xiaxiawu Tablets in treatment of RA

研究結局干預措施RCTs/項質量評價相對效應量P值GRADE分級 局限性不一致性間接性不精確性發表偏倚 CRP復方夏天無片＋CT vsCT2嚴重不嚴重不嚴重嚴重無cMD＝?25.34, 95%CI [?28.57, ?22.11]＜0.000 01B 復方夏天無片＋CT vs其他化學藥＋CT2嚴重不嚴重不嚴重嚴重無MD＝?2.40, 95%CI [?13.60, 8.80]0.67D ESR復方夏天無片＋CT vsCT2嚴重不嚴重不嚴重嚴重無MD＝?10.94, 95%CI [?15.97, ?5.92]＜0.000 1B 復方夏天無片＋CT vs其他化學藥＋CT2嚴重不嚴重不嚴重嚴重無MD＝?4.02, 95%CI [?13.97, 5.93]0.43D 握力復方夏天無片＋CT vs CT2嚴重嚴重不嚴重嚴重無MD＝21.10, 95%CI [?10.76, 52.95]0.19D 晨僵時間復方夏天無片＋CT vsCT2嚴重不嚴重不嚴重嚴重無MD＝?12.53, 95%CI [?22.14, ?2.93]0.01C 復方夏天無片＋CT vs其他化學藥＋CT1嚴重嚴重不嚴重嚴重無MD＝?8.60, 95%CI [?21.48, 4.28]0.19D 關節壓痛指數復方夏天無片＋CT vs CT2嚴重不嚴重不嚴重嚴重無MD＝?3.43, 95%CI [?5.76, ?1.10]0.004C 復方夏天無片＋CT vs其他化學藥＋CT1嚴重嚴重不嚴重嚴重無MD＝?7.00, 95%CI [?10.65, ?3.35]0.000 2C 關節腫脹指數復方夏天無片＋CT vs CT2嚴重不嚴重不嚴重嚴重無MD＝?2.58, 95%CI [?4.43, ?0.72]0.007C 復方夏天無片＋CT vs其他化學藥＋CT1嚴重嚴重不嚴重嚴重無MD＝?2.20, 95%CI [?5.14, 0.74]0.14D 顯效率復方夏天無片＋CT vs CT2嚴重不嚴重不嚴重嚴重無MD＝2.43, 95%CI [1.50, 3.94]0.000 3C 復方夏天無片＋CT vs其他化學藥＋CT4嚴重不嚴重不嚴重嚴重無MD＝1.40, 95%CI [1.07, 1.84]0.01C 復方夏天無片vs CT1嚴重不嚴重不嚴重嚴重無MD＝1.19, 95%CI [0.80, 1.87]0.39D

CT-布洛芬0.9 g、甲氨蝶呤15 mg·周?1＋葉酸片30 mg、美洛昔康＋甲氨蝶呤、對癥、支持治療＋芬必得膠囊0.6 g、上中下通用痛風湯1劑·d?1、甲氨蝶呤10～15 mg·周?1＋扶他林、甲氨蝶呤10 mg·周?1、來氟米特10 mg＋柳氮磺吡啶2.0 g＋塞來昔布0.4 g、來氟米特50 mg或20 mg

CT-ibuprofen 0.9 g, methotrexate 15 mg per week + folic acid 30 mg, meloxicam + methotrexate, symptomatic and supportive treatment + Fenbid capsule 0.6 g, upper, middle and lower gout decoction 1 dose·d?1, methotrexate 10—15 mg per week + voltaren, methotrexate 10 mg per week, leflunomide 10 mg + sulfasalazine 2.0 g + celecoxib 0.4 g, leflunomide 50 mg or 20 mg

圖2 有效性風險-證據矩陣

2.4 創新性

臨床創新性方面，復方夏天無片仿《蘭臺軌范》中大活絡丹組方規制，由夏天無、夏天無總堿、制草烏、人工麝香等33味中藥組成，減去八珍湯之補益氣血之功，功專祛邪，具有祛風逐濕、舒筋活絡、行血止痛之功效，用于RA的治療，提供針對風寒濕痹風、寒、濕、瘀、痛主要病理環節的整體解決方案。

表3 復方夏天無片和復方風濕寧片治療RA的療效及成本比較

Table 3 Comparison of efficacy and cost between Compound Xiatianwu Tablets and Compound Fengshining Tablets in treatment of RA

藥品n/例有效率/%不良事件發生率/%平均治療成本/元 復方夏天無片 153852.6154.40 復方風濕寧片1291841.7596.75 P值 ＞0.05＞0.05

企業服務體系創新上，保證藥材供應方面，實施了“夏天無藥材GAP種植研究及產業化”；保障基層配備方面，公司在藥品包裝及說明書上注明了聯系電話，并在微信開通了“天施康中藥”公眾號，銷售部設有市場支持人員；保障藥品安全有效方面，企業設置400聯絡電話，方便收集、分析客戶反饋的信息，設立藥物警戒的獨立部門，及時發現預警信號，第一時間采取相應的風險管理措施。

產業創新方面，公司與國內重點大學進行合作，創新制藥工藝及生產工藝，已獲得國家發明專利授權50余項，實用新型及外觀設計專利授權60余項。同時企業注重管理模式創新及市場營銷創新，入駐京東平臺、阿里平臺，在原有的線下藥店的基礎上鋪開互聯網渠道，為消費者提供專業的疾病防治、患者養護等內容，使企業與消費者更加靠近，增強了品牌競爭力。

結合復方夏天無臨床創新性、企業服務體系創新性及產業創新性信息，通過創新性指標評價方法，計算得出創新性標準化效用分數為0.59分，評為B級，創新性較好。

2.5 適宜性

共調查醫護人員105人，全部具有藥品使用經驗，醫護人員具體情況如圖3所示。共調查患者100人，全部具有服藥經驗，患者具體情況如圖4所示。

圖3 醫護職稱及職業分布

圖4 患者支付方式及治療方式分布

調查顯示，從醫生角度來講，技術與管理要求、ADR救治難易、個體化方案方面均有好的適宜性。從患者角度來看，方便使用、安全性和經濟性是否影響用藥、供應與貯運是否方便方面也均有較好的適宜性。醫護及患者問卷調查情況匯總見表4。

中成藥信息服務方面，復方夏天無片說明書、標簽、包裝信息規范，特殊標識完善，語言表述恰當，信息齊全，符合國家標準的規定；產品推廣資料、官方網站和中成藥廣告的信息準確、完整，表述規范，從現有資料來看，無夸大、誤導的情況。

綜合藥品技術特點和適宜性問卷等各領域的得分情況，計算得復方夏天無適宜性效用分數為0.80分，評為B級，表明適宜性較好，可基本滿足臨床用藥需求。

2.6 可及性

復方夏無天片城鎮居民可負擔性為0.73%，農村居民可負擔性為2.90%，說明復方夏無天片對城鎮和農村居民的可負擔性好，城鎮居民比農村居民的經濟負擔較小。

表4 醫生及患者問卷調查情況匯總

Table 4 Summary of questionnaire survey of doctors and patients

對象角度評級 醫護人員適宜性 A 配制及給藥方便度B 技術與管理要求A ADR救治難易A 個體化方案A 政策與宣傳促銷B 患者的適宜性 B 藥品特性與用法B 安全性和經濟性影響B 藥品信息影響C 供應與貯運方便度B

復方夏無天片在全國28個省級行政區銷售；根據銷售量估算每年接受治療的人數為9.34萬人次；其產能15億片/年，對全國75家抽樣醫院品種配備比的調查顯示，復方夏天無片三級醫院配備比為8.86%，抽樣的二級醫院和一級醫院未配備。部分藥材為動物藥，可獲得性一般。

綜合藥品價格水平、可獲得性、可負擔性3個方面的情況，計算復方夏天無片可及性標準化效用分數為0.73分，評為B級，表明可及性較好。

2.7 中醫藥特色

復方夏天無片源自經典名方大活絡丹，臨床主要應用于RA邪實為主的患者，其主藥夏天無為江西地方特色中藥材，余江夏天無為地理標志產品，全方33味藥，“君、臣、佐、使”配伍嚴謹，針對“風寒濕三氣雜至合而為病”的中醫病因理論組方，在中醫藥理論方面有獨特之處。人用經驗方面，大活絡丹自清初問世以來，至今已傳承300余年，一直以成方制劑的形式服務患者，是中醫藥治療中風癱瘓、痹證、胸痹心痛等之良藥。根據評價原則，中醫藥特色評為B級，表明中醫藥特色較突出。

2.8 臨床綜合評價

根據有效性、安全性、經濟性、創新性、適宜性、可及性、中醫藥特色“6＋1”維度評價結果，將各維度得分標準化后繪制雷達圖，見圖5。采用中成藥臨床價值綜合評價MCDA模型算法和專家投票得出的各維度權重，加權求和計算復方夏天無片的臨床價值分數。通過CSCv 2.0軟件計算復方夏天無片的臨床價值為0.530 2分，根據《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》結果應用轉化，分為A、B、C、D 4類，本研究按照等距離散化原則將價值效用分數（0～1分）劃分為A類[1，0.75）分、B類[0.75，0.5）分、C類[0.5，0.25）分、D類 [0.25，0] 分。根據評價標準，復方夏天無臨床綜合評價為B類，即臨床價值較好，中醫藥特色較突出。

紅色連線表示中成藥內部屬性（安全性、有效性、中醫藥特色）；藍色連線表示中成藥外部屬性（經濟性、創新性、可及性、適宜性）

3 討論

藥品臨床綜合評價能夠促進藥品回歸臨床價值，基于中醫藥理論對于中成藥開展臨床綜合評價，既是中成藥合理應用的保障，也是中成藥政策準入、定價、采購、報銷等的重要支撐，是中成藥全生命周期評價的需要，也是建立中成藥藥物再注冊制度不可或缺的重要環節。

本研究遵循2021年國家衛生健康委發布的《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》相關法規要求，充分運用衛生技術評估方法等多學科工具，從安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性、中醫藥特色“6＋1”個維度對復方夏天無片進行多角度、多方面的臨床價值評估，結果表明復方夏天無片臨床價值較好，該評價結果能夠為臨床合理用藥、基本藥物目錄準入等提供有價值的參考。

研究結果顯示，復方夏天無片風險可控，安全性較好；有效性研究顯示，復方夏天無片聯合常規方案在降低ESR、CRP，縮短關節壓痛時間、晨僵時間，改善關節腫脹指數和提高顯效率方面優于單獨常規治療，但在改善握力方面與單獨常規治療無差異，證據有臨床意義；經濟學評價顯示復方夏天無片比復方風濕寧片具有成本優勢，更具有經濟性；復方夏天無片對臨床醫生、護士、藥師以及使用本藥品的患者具有較好的適宜性，信息服務評價結果較好，可基本滿足臨床用藥需求。復方夏天無片限定日費用占治療城鎮居民可支配收入中位數的0.73%，占農村居民可支配收入中位數的2.90%，可及性總體評價較好。復方夏天無片是古代經典名方大活絡丹的改制方，針對“風寒濕三氣雜至，合而為痹”的中醫病因理論組方，在中醫藥理論方面有獨特之處；其主藥余江夏天無是地理標志產品，為江西代表性地方藥材，評價為中醫藥特色較突出。

本研究也具有一些局限，如有效性評價中，Meta分析所納入文獻量較少，缺乏大樣本、高質量的隨機對照試驗或真實世界研究，證據質量不強；在可及性評價中，本研究中可獲得性評價選取的醫院為抽樣調查所得，未能代表全國范圍內各醫院的藥品配備率，缺乏一定代表性；在指標賦權方面，研究采用專家投票法獲得權重，具有一定的主觀性，缺乏對指標客觀賦權的應用。然而，藥品的臨床綜合評價是與時俱進的，后續會隨著大樣本、高質量臨床證據的出現、獲取醫療信息方式的進步進一步更新評價結果。

4 結論

經評價，復方夏天無片治療RA臨床價值較好，中醫藥特色較突出，建議按程序有條件轉化為基本臨床用藥管理的相關政策結果。

編寫專家組（按姓氏筆畫排列）：支英杰（中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所）、邊永君（中國中醫科學院廣安門醫院）、田金徽(蘭州大學基礎醫學院)、李素云（河南中醫藥大學第一附屬醫院）、李平（中日友好醫院）、李振吉（世界中醫藥學會聯合會）、李楠（北京大學醫學部第三醫院）、李雪迎（北京大學第一醫院）、閆博華（成都中醫藥大學附屬醫院）、張冰（北京中醫藥大學）、張洪春（中日友好醫院）、陳薇（北京中醫藥大學循證醫學中心）、苗青（中國中醫科學院西苑醫院）、趙海濱（北京中醫藥大學東方醫院）、趙德喜（長春中醫藥大學附屬醫院）、姚衛海（首都醫科大學附屬北京中醫醫院）、曹俊嶺（北京中醫藥大學東方醫院）、蓋國忠（中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所）、雷燕（中國中醫科學院醫學實驗中心）、蔡少青（北京大學藥學院）、潘平（世界中醫藥學會聯合會）。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 徐愿, 羅靜, 韓曼, 等. 中醫藥治療風濕免疫領域臨床優勢病種的探討 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2022, 28(9): 198-204.

[2] Boissier M C, Biton J, Semerano L,. Origins of rheumatoid arthritis [J]., 2020, 87(4): 301-306.

[3] 于昊新, 戴思思, 費秀麗, 等. 消痹散熏洗聯合藥膏貼敷治療寒濕痹阻型類風濕性關節炎臨床觀察 [J]. 藥物流行病學雜志, 2022, 31(4): 227-231.

[4] 趙榮. 托法替布聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的臨床療效與安全性評價 [J]. 現代醫學與健康研究電子雜志, 2022, 6(3): 43-45.

[5] 李云, 高文昌. 雷公藤多苷聯合氨甲蝶呤對類風濕性關節炎患者的臨床觀察 [J]. 中國醫藥指南, 2022, 20(6): 61-64, 68.

[6] Doyle T J, Lee J S, Dellaripa P F,. A roadmap to promote clinical and translational research in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease [J]., 2014, 145(3): 454-463.

[7] 高超, 吳雪, 徐安琪, 等. 類風濕關節炎患者運動干預的最佳證據總結 [J]. 解放軍護理雜志, 2020, 37(10): 43-47.

[8] 王堯, 左智煒, 石穎, 等. 類風濕關節炎患者皮層形態改變與認知損害的相關性分析 [J]. 第三軍醫大學學報, 2018, 40(5): 426-430.

[9] 蘇雨荷, 王剛, 文振華, 等. 類風濕關節炎的發病機制及藥物治療研究進展 [J]. 西北藥學雜志, 2021, 36(5): 857-862.

[10] 姜泉. 國際中醫臨床實踐指南類風濕關節炎(2019-10-11) [J]. 世界中醫藥, 2020, 15(20): 3160-3168.

[11] 曾小峰, 朱松林, 譚愛春, 等. 我國類風濕關節炎疾病負擔和生存質量研究的系統評價 [J]. 中國循證醫學雜志, 2013, 13(3): 300-307.

[12] 馬瑞瑞, 余陳歡, 于晶晶, 等. 復方夏天無片治療類風濕關節炎的實驗研究 [J]. 中國現代應用藥學, 2021, 38(9): 1043-1048.

[13] 徐衛國, 靳利軍. 復方夏天無片的臨床應用簡述 [J]. 中國藥業, 2008, 17(18): 63.

[14] 蔣薇, 陳剛. 復方夏天無片聯合來氟米特治療類風濕關節炎療效觀察 [J]. 新中醫, 2014, 46(10): 121-123.

[15] 薛靜, 張松照, 王巧宏, 等. 復方夏天無+甲氨喋呤: 中西醫結合治療類風濕關節炎的首選配伍 [J]. 中國處方藥, 2009, 7(3): 85.

[16] 李曉強, 曹玲. 復方夏天無片輔助治療類風濕關節炎的臨床觀察 [J]. 中國實用醫藥, 2008, 3(19): 106.

[17] 于首元, 于兆安. 復方夏天無片治療活動期類風濕性關節炎120例臨床觀察 [J]. 中國中藥雜志, 2013, 38(6): 899-901.

[18] 趙書山, 王健. 復方夏天無聯合甲氨喋呤治療類風濕性關節炎的短期臨床觀察 [J]. 中國中藥雜志, 2012, 37(23): 3664-3666.

[19] 白海濤. 復方夏天無片配合痛風湯治療類風濕性關節炎50例 [J]. 中國中醫藥現代遠程教育, 2008, 6(6): 622-623.

[20] 萬青平. 復方夏天無片口服治療風濕性關節炎療效觀察 [J]. 中國實用鄉村醫生雜志, 2008(1): 28.

[21] 于偉田, 李兆宏, 王景明. 復方夏天無片治療風濕性關節炎43例臨床觀察 [J]. 中國中醫藥科技, 2007, 14(6): 449.

[22] 俞鐘明. 復方夏天無片與甲氨喋呤聯合治療類風濕關節炎32例[A] // 浙江醫學會2007年風濕病年會論文匯編 [C]. 杭州: 浙江醫學會, 2007: 49.

[23] 國家衛生健康委藥政司. 藥品臨床綜合評價管理指南(2021年版試行) [EB/OL]. (2021-07-28) [2021-08-30]. http://www.nhc.gov.cn/cms-search/xxgk/getManuscriptXxgk. htm?id =532e20800a47415d84adf3797b0f4869.

[24] 張強, 王志飛, 謝雁鳴, 等. 中成藥臨床綜合評價報告規范 [J]. 中國中藥雜志, 2021, 46(23): 6062-6067.

[25] Thokala P, Devlin N, Marsh K,. Multiple criteria decision analysis for health care decision making: An introduction: Report 1 of the ISPOR MCDA emerging good practices task force [J]., 2016, 19(1): 1-13.

[26] Sanders G D, Neumann P J, Basu A,. Recommendations for conduct, methodological practices, and reporting of cost-effectiveness analyses: Second panel on cost-effectiveness in health and medicine [J]., 2016, 316(10): 1093-1103.

[27] 李顯文, 榮超, 伍玲. 復方夏天無片治療(類)風濕性關節炎的藥物經濟學評價 [J]. 國外醫學衛生經濟分冊, 2016, 33(1): 31-33.

[28] 劉昉, 李翠翠, 馬健, 等. 基層用藥公平可及性評價研究 [J]. 衛生經濟研究, 2018(4): 46-47.

[29] World Health Organization, Health Action International (2008). Measuring medicine prices, availability, affordability and price components (2nd edition) [EB/OL]. (2012-07-12) [2021-07-28]. http://www.haiweb.org/ medicineprices/man?ual/documents.

Clinical comprehensive evaluation of Compound Xiatianwu Tablets in treatment of rheumatoid arthritis

LEI Chao, ZHANG Qiang, WANG Zhi-fei, XIE Yan-ming

Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

To make a comprehensive clinical evaluation of Compound Xiatianwu Tablets (復方夏天無片) in the treatment of rheumatoid arthritis, so as to provide relevant references for drug selection and rational drug use in medical institutions.Based on evidence-based medicine, clinical epidemiology, clinical medicine, evidence-based pharmacy and pharmacoeconomics, using public data, literature data, pharmaceutical research, questionnaire survey and other information, multi criteria decision analysis (MCDA) model and CSC v2 0 software was used to make a comprehensive clinical evaluation of Compound Xiatianwu Tablets from the “6 + 1” dimensions of safety, effectiveness, economy, innovation, suitability, accessibility and characteristics of traditional Chinese medicine, according to theand the.According to the monitoring data of spontaneous reporting system (SRS) and literature reports, the main adverse reactions of Compound Xiatianwu Tablets were gastrointestinal reactions such as nausea, vomiting, abdominal pain and diarrhea, followed by skin and accessory damage such as rash and pruritus. Based on the existing research, it was considered that the risk was controllable and the safety was good, which was evaluated as grade B. The results of Meta-analysis showed that Compound Xiatianwu Tablets combined with conventional treatment was superior to conventional treatment alone in reducing erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), shortening joint tenderness time, morning stiffness time, improving joint swelling index and increasing apparent efficiency; However, there was no difference in improving grip strength with conventional treatment alone. Comprehensively investigate the effectiveness, evidence quality and clinical value, it was considered that the evidence had clinical significance and was evaluated as grade C. The results of pharmacoeconomic research showed that the minimum cost analysis method was used to find that the efficacy and adverse reactions of Compound Tianxiawu Tablets and Compound Fengshining Tablets (復方風濕寧片) were similar, but Compound Tianxiawu Tablets has a certain cost advantage. It was considered that Compound Tianxiawu Tablets has a good economic result in the treatment of rheumatoid arthritis. It can explain the relative economy according to the existing evidence, and was rated as grade B. In terms of innovation, Compound Tianxiawu Tablets takes local medicine Yujiang Xiatianwu () as the main drug, aiming at the main pathogenesis of rheumatoid arthritis, wind, cold, dampness, blood stasis and pain; There were also good innovative measures in the pharmaceutical industry and ensuring supply. The overall evaluation was innovative and rated as grade B. The results of the questionnaire showed that Compound Tianxiawu Tablets could meet the drug needs of clinical doctors and patients; The brochures, labels and other publicity materials are accurate and complete without exaggeration and misleading. The overall suitability was good, and the evaluation was grade B. Compared with the price of similar drugs, Compound Tianxiawu Tablets was cheap and sold in 28 provinces and cities across the country, but some medicinal materials were animal drugs and substitutes. Hospitals at all levels were equipped with relatively low equipment, with general availability and accessibility rated as grade B. Compound Tianxiawu Tablets was a modified prescription of Dahuoluodan (大活絡丹), an ancient classic prescription, which has been cut on the basis of the original prescription; The compatibility of monarchs, ministers and envoys was rigorous. Aiming at the Chinese medicine etiology theory of “wind, cold and dampness are mixed, and the combination is arthralgia”, has its own uniqueness in the theory of traditional Chinese medicine (TCM); Yujiangwas a geographical indication product, and it was a representative local medicinal materials in Jiangxi, it had the prominent characteristics of TCM, and its characteristics of traditional Chinese medicine were rated as grade B. Based on the evidence evaluation results of “6 + 1” dimension of Compound Tianxiawu Tablets, the comprehensive evaluation of clinical value was B grade.The clinical value of Compound Tianxiawu Tablets in the treatment of rheumatoid arthritis is good, and the characteristics of traditional Chinese medicine are prominent. It is suggested to convert it into the relevant policy results of basic clinical medication management according to the procedure.

Compound Tianxiawu Tablets; rheumatoid arthritis; clinical evidence; comprehensive clinical evaluation; multi criteria decision analysis

R285.64

A

0253 - 2670(2022)21 - 6810 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.21.019

2022-06-23

中國中醫科學院科技創新工程重大攻關項目（CI2021A00702）；國家重點研發計劃項目（2018YFC1707400）

雷 超（1993—），女，在讀博士生，主要從事中藥上市后再評價工作。E-mail: chaolei2021@163.com

王志飛，研究員，主要從事中藥上市后再評價研究。E-mail: wzhftcm@163.com

謝雁鳴，首席研究員，主要從事上市藥品再評價工作。E-mail: ktzu2018@163.com

[責任編輯 潘明佳]