中藥注射劑燈盞花素與幾種常用溶媒配伍后穩定性考察

宋紅磊

（河南省柘城中醫院中藥房，河南 柘城 476200）

燈盞花素是中藥提取制劑，主要成分為燈盞乙素、燈盞甲素，具有心腦血管擴張、微循環改善、抗血小板聚集、減輕腦水腫、延緩缺血性細胞凋亡等藥理作用，已被臨床廣泛應用于心腦血管疾病的治療，如冠心病、閉塞性血管疾病、腦血栓等，同時對急性期、恢復期缺血性腦血管病有效［1-2］。近年來，隨著燈盞花素注射液的廣泛使用，加之在配伍溶媒及規格的選擇上具有多樣性，有關輸液穩定性、藥品不良反應等問題不斷出現，對于燈盞花素注射液的配伍問題及安全性、穩定性問題成為臨床亟待解決問題［3］。鑒于此，本研究選取5種常用溶媒作為燈盞花素的配伍介質，并從混合溶液外觀、pH值、不溶性微粒直徑、吸收度等多方面觀察分析其與各溶媒配伍后穩定性的變化情況，旨在為臨床有效應用燈盞花素注射液提供科學依據。

1 儀器與試藥

儀器。GSTY/WF-J68型微粒分析儀（北京中慧天誠科技有限公司），Pb-10 酸度計（德國賽多利斯），UV-2550紫外分光光度計（日本SHIMADZU），YB-2A澄明度檢測儀（博宇偉業）。

試藥。燈盞花素注射液（石藥銀湖制藥有限公司，規格5mL，20mg*5支，國藥準字Z14021942），5%葡萄糖注射液（青州堯王制藥有限公司，規格5%100mL，5g，國藥準字H20023803）、10%葡萄糖注射液（山東華魯制藥有限公司，規格200mL，20g，國藥準字H20033127）、0.9%氯化鈉注射液（青島華仁制藥有限公司，規格500 mL/袋，國藥準字A0910006）、5%葡萄糖氯化鈉注射液（湖南科倫制藥有限公司，規格500mL，25g，4.5g，國藥準字H43020473）、果糖注射液（四川科倫藥業股份有限公司，規格250mL，25g，國藥準字H20052177）。

2 方 法

配伍液配制。混合液的配制均在無菌層流凈化臺完成，采用一次性無菌注射液抽吸10mL滅菌注射用水注入50mg燈盞花素注射液內搖勻（共5份），完全溶解后分別將5份燈盞花素溶液溶于上述5種媒介中配制成為500mL配伍溶液，在18℃室溫內保存，并在0、1、2、4、8h時分別采集5種配伍溶液，觀察其外觀，測量pH值和不溶性微粒。同時，分別取20mL各配伍溶液置入200mL容量瓶內稀釋至刻度，采集稀釋配伍溶液，先后于0、1、2、4、8 h對其吸收度進行測量。

配伍溶液pH值檢測。根據2015年版通則0631檢測各配伍溶液的pH值，詳細記錄測定結果。

配伍溶液外觀觀察。采集配伍溶液，澄明度檢測儀白、黑背景下依次觀察6s，仔細觀察可見異物和液體顏色。

配伍溶液不溶微粒檢測。根據《中華人民共和國藥典》內附錄ⅨC對劑量≥100mL靜脈注射液不溶性微粒檢測方法規定，即光阻法，檢測不溶微粒情況；同時，每1mL溶液內直徑＞10μm的微粒不得多于25粒，≥25μm的微粒需≤3粒；

配伍溶液燈盞花素含量檢測。將每種稀釋后的配伍溶液以5種各單純媒介溶液作為空白對照，200nm～400nm范圍內進行掃描，獲取最大吸收波長為325nm，并于最大吸收波長325nm處檢測各配伍溶液0、1、2、4、8h時的燈盞花素含量。稀釋后的配伍溶液（C=50 000μg/500 mL/10=10μg·mL-1，C即各配伍溶液內燈盞花素的藥物濃度），將0 h時含量定為100%，在325 nm波長處檢測各配伍溶液1、2、4、8h的A值（公式A1/A2=C1/C2Ax所得數值為各時間點檢出的配伍溶液的A值，其中Cx為各時間點樣本溶液濃度），由此得出含量的標示量。

3 觀察指標

不同配伍溶液pH值變化情況；不同配伍溶液外觀變化，包括顏色、沉淀及顆粒；不同配伍溶液燈盞花素含量變化；不同配伍溶液不溶性直徑微粒數量變化。

所有數據經整理、復核后，均采用Excel處理。

4 結 果

不同配伍溶液pH值變化：分別于0、1、2、4、8h對各配伍溶液pH值進行檢測，其中0.9%氯化鈉注射液在各個時間點的pH值均處于較高水平，且隨時間推移，各時間點pH值變化較為平穩；果糖注射液從0h的3.96，持續上升至8h的4.28；其他配伍溶液pH值也呈逐漸下降趨勢，但中間略有反復（即升高、降低現象），見表1。

表1 不同配伍溶液pH值變化情況

不同配伍溶液外觀變化：室溫下，燈盞花素注射液與下述5種溶液配伍后0h所有配伍溶液均無變化，而1h后果糖注射液呈現極淡微黃色，雖無氣泡沉淀生成，但能見極細小微粒，并于2h后溶液呈乳黃色，出現顆粒沉淀，4h后由極淡乳黃色變化為乳白色，且十分渾濁，乳黃色顆粒沉淀物增多，沉積于瓶底；8h后有大量乳黃色顆粒狀沉淀物在瓶底沉淀；10%葡萄糖注射液從0h一直呈淡黃色，無顆粒，但8 h時開始出現輕微渾濁；試驗期間，5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液3種配伍溶液在整個過程中液體澄明，均呈極淡微黃色，且無沉淀、氣泡生成，見表2。

表2 不同配伍溶液外觀變化

不同配伍溶液燈盞花素含量變化。在1、2、4、8h時5種不同配伍溶液燈盞花素含量均存在不同幅度的變化，其中5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液變化幅度較小，見表3。

表3 不同配伍溶液燈盞花素含量變化 （%）

不同配伍溶液不溶性直徑微粒數量變化情況。5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液在0～8h不溶性微粒直徑符合標準；10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液在0～4h不溶性微粒直徑符合標準，8h時超過《中國人民共和國藥典》標準規定；果糖注射液遠遠不符合不溶性微粒直徑的標準規定，詳見表4。

表4 不同配伍溶液不溶性直徑微粒數量變化情況 （粒/mL）

5 討 論

燈盞花素是近年臨床常用藥物，在腦出血所致后遺癥、腦供血不足、腦血栓及冠心病等心腦血管疾病治療中取得顯著效果［4］。目前，燈盞花素有膠囊、片劑、注射液等3種劑型，但與前二者相比，燈盞花素注射液具有起效迅速、作用強、可用于急性、重癥患者的救治等特點，已廣泛投入于臨床應用［5］。近年來，大量研究報道，注射用藥物極易因配伍溶液放置時間過長及配伍不當等因素影響治療安全性和治療效果［6-7］。隨著燈盞花素注射液的廣泛應用，其在輸液過程中常出現藥物溶液沉淀、渾濁及變色等問題，多數醫師認為，上述現象主要是由燈盞花素與各溶媒配伍后不穩定所致。因此，為提高燈盞花素注射液與溶媒配伍的穩定性，本研究將其與5種臨床常用的溶媒配伍，從不同方面對其穩定性進行觀察和分析，以期為臨床安全、有效提供理論依據。

近年來，大量研究顯示，藥物溶液的pH值與藥物對人體的刺激密切相關，偏離人體pH值較大的藥物溶液易誘發人體不良反應的產生［8-9］。同時有研究認為，若藥物溶液pH值異常變化，偏離有關體液太遠，極易對組織產生不同程度的刺激，故臨床在配置注射液、用于傷口溶液及滴眼液時，必須嚴控藥物溶液pH值［10］。另有研究發現，通常注射液的pH值需控制在4～9范圍內，若超出此范圍，則會引起疼痛，甚至造成組織壞死［11］。《中國人民共和國藥典》規定顯示，5%葡萄糖注射液pH值的范圍為3.2～5.5，0.9%氯化鈉注射液為4.5～7.0，果糖注射液為3.5～5.8［12］。5種溶媒與燈盞花素注射液配伍后pH值均在合格范圍內，其中0.9%氯化鈉注射液在各個時間點的pH值變化較為平穩，果糖注射液從0h的3.96，持續上升至8h的4.28；其他配伍溶液pH值也呈逐漸下降趨勢，但中間略有反復。由此可見，從pH值方面分析，與0.9%氯化鈉注射液配伍pH值更為穩定，考慮可能刺激更小，安全性更高。從不溶性微粒方面分析，不溶性微粒主要指不能被代謝，不溶于水，肉眼不可見的微粒，跟隨藥液可進入血液循環，極易引起肺水腫、靜脈炎癥及過敏反應等，對患者造成不同程度的危害［13］。燈盞花素注射液的有效成分為黃酮類，處于偏酸性溶劑內易出現沉淀，文獻報道，燈盞花素注射液內注入0.9%氯化鈉注射液，溶液內微粒增加數量最少，而溶媒為葡萄糖注射液時的不良反應發生率明顯較溶媒為氯化鈉注射液的發生率高［14］。本研究對燈盞花素配伍溶液測定得知，由下表可知，5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液在0～8h不溶性微粒直徑數目符合標準，而10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液在0～4h不溶性微粒數目符合標準，但在8h時超過《中國人民共和國藥典》標準規定，而果糖注射液遠遠不符合不溶性微粒直徑的規定。這就提示，臨床在應用燈盞花素靜脈輸液時可優先考慮5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液兩種溶媒，而果糖注射液應視為不可與其配伍使用。此外，研究認為，藥物與溶媒配伍后溶液內藥物主要活性成分含量與療效密切相關，保持藥物主要成分含量的穩定性，有利于病情控制，減輕臨床癥狀，確保藥物療效［15］。燈盞花素注射液的主要成分有燈盞花乙素、燈盞花甲素，有試驗顯示，燈盞花素內活性成分是野黃芩苷，且其為黃酮苷類化合物，分子內有1個糖苷鍵和多個羥基，使其呈酸堿兩性［16］。2010版《中國藥典》內規定顯示：按干燥品計算，燈盞花素提取物含野黃芩苷需≥90.0%（供口服用），或≥98.0%（供注射用）。研究發現，燈盞花素注射液與各溶媒配伍后，在1、2、4、8h時5種不同配伍溶液野黃芩苷含量均存在不同幅度的變化，其中5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液變化幅度較小，表明上述3種溶媒與燈盞花素注射液配伍能確保燈盞花素主要活性成分的穩定性，這對保證藥物療效至關重要。另外，研究發現，燈盞花素注射液與5種溶媒配伍后，5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液3種配伍溶液在整個過程中液體澄明，均呈極淡微黃色，且無沉淀、氣泡生成，而果糖注射液出現明顯變化，由此提示，果糖注射液與燈盞花素注射液配伍穩定性較差，不宜將其作為配伍溶媒與燈盞花素聯合使用。此外，為避免配伍后溶液出現降效、變質等問題，在使用燈盞花素注射液時應注意與其他藥物混合使用時，需先采用0.9%氯化鈉溶液、注射用水等指定溶媒溶解后，方可與其他藥物混合使用，若混合后出現沉淀、渾濁及變色等問題時應立即停用；在稀釋燈盞花素注射液時所用注射器，應保持無污染，避免與氨基糖苷類藥接觸，以減少因化學反應產生沉淀；不可與pH值低于4.2的藥物或溶媒合用。

綜上所述，燈盞花素注射液與5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液3種溶媒配伍在8 h內配伍溶液基本穩定。但臨床應用中，需注意觀察配伍后溶液變化情況，若出現異常應立即停用，以減少不良反應，確保用藥安全。