潛陽育陰顆粒對陰虛陽亢型原發性高血壓患者腎功能及氧化應激的影響※

武立華 丁 峣

(南京中醫藥大學附屬醫院心內科，江蘇 南京 210029)

原發性高血壓仍是全球主要死亡原因，每年導致1040萬人死亡。回顧全球流行病學數據，2010年估計有13.9億人患原發性高血壓。血壓趨勢表明，在高收入地區估計有3.49億人患原發性高血壓，在低收入地區估計有10.4億人患原發性高血壓，與高收入國家相比，中低收入地區原發性高血壓負擔有著巨大差距并伴隨知曉率低、治療和控制率低[1-2]。Wang Z W等[3]研究顯示2015年我國原發性高血壓知曉率為51.6%，治療率為45.8%，控制率為16.8%。同時城市原發性高血壓知曉率、治療率和控制率顯著高于農村[4-6]。針對全球對原發性高血壓知曉率不足的問題，國際高血壓學會發起了一項全球運動，即May Measurement Monthinitiative(5月測量月倡議)，以提高對血壓升高的知曉情況[7-8]。原發性高血壓帶來全球健康問題，但其確切的發病機制尚不清楚[9]，流行病學調查研究顯示，血壓升高與年齡、性別、高鹽飲食、肥胖、吸煙酗酒、心理應激等因素密切相關[10]。有研究表明，氧化應激在原發性高血壓發病機制中起重要作用，高血壓發生與一氧化氮(NO)生物利用度下降和氧化應激增加有關[11]。前期試驗提示潛陽育陰顆粒通過血管緊張素Ⅱ/還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶4/活性氧(AngⅡ/NOX4/ROS)信號通路抑制NOX4，減少ROS生成，并直接下調下游炎癥因子，具有抗氧化應激作用，可作為一種抗氧化劑控制高血壓及腎功能損害[12]。臨床和動物實驗研究表明，氧化應激在導致原發性高血壓和腎功能損害中起到重要作用[13]。2016年3月至2017年2月，我們應用潛陽育陰顆粒治療陰虛陽亢型原發性高血壓67例，并與常規西藥治療68例對照，觀察對患者腎功能及氧化應激的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《中國高血壓防治指南2010》[14]中原發性高血壓的診斷標準。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[15]中原發性高血壓的診斷標準，符合陰虛陽亢型辨證標準。

1.1.2 納入標準 年齡35～76歲；符合原發性高血壓2、3級；腎小球濾過率(GFR)≥60 mL/(min·1.73 m2)；本研究經醫院醫學倫理委員會批準(編號：2016NL-001-02)，患者自愿參加試驗并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 繼發性高血壓；明確的2型糖尿??；急性心腦疾病和糖尿病導致昏迷；甲狀腺疾??；有精神病或嚴重精神癥狀患者；嚴重肝腎功能不全；確定使用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)禁忌證者；目前參加其他藥物臨床試驗。

1.2 一般資料 全部135例均為我院高血壓研究所門診患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組67例，男42例，女25例；年齡37～74歲，平均(54.73±1.148)歲；病程2.2～15.5年，平均(11.86±2.64)年。對照組68例，男42例，女26例；年齡37～76歲，平均(58.37±1.19)歲；病程1.9～16年，平均(10.62±4.08)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 參照《中國高血壓防治指南2010》[14]，予規范降壓方案 (氨氯地平或加用 ARB 類降壓藥物纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦)控制血壓達標。生活方式干預包括健康宣教、合理膳食、戒煙限酒、規律運動、心理平衡等方面指導。合并2型糖尿病、代謝綜合征等時對癥處理。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加潛陽育陰顆粒(藥物組成：鬼針草、制何首烏、酒山茱萸、玄參、澤瀉、川牛膝，我院制劑室制備，蘇藥制字Z20100007，每袋10 g) 20 g，每日2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療1年。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)、尿微量白蛋白/肌酐(UACR)、GFR[16]變化。ALT采用全自動生化分析儀(AU2700型，日本奧林巴斯)檢測，尿微量白蛋白采用免疫透射比濁法檢測，尿肌酐采用酶法測定。②血壓監測：取合適體位，暴露一臂，手掌向上伸直肘部；采用歐姆龍健太郎HBP-9020自動血壓儀監測，每間隔1 min測1次，取3次平均值。③活性氧(ROS)采用酶聯免疫吸附(ELISA)法測定，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。

2 結果

2.1 2組治療前后ALT、UACR、GFR比較 對照組治療后ALT較本組治療前降低(P<0.05)；2組治療后GFR均較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組GFR高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后ALT、UACR、GFR比較

2.2 2組治療前后收縮壓、舒張壓、ROS比較 2組治療后ROS均較本組治療前升高(P<0.05)，治療組治療后ROS低于對照組 (P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后收縮壓、舒張壓、ROS比較

3 討論

2017 美國心臟病學會(ACC)和美國心臟協會(AHA)對原發性高血壓的診斷是收縮壓大于130 mmHg或舒張壓大于80 mmHg[17]，《國家基層高血壓防治管理指南2020版》指出，對確診的原發性高血壓患者，應立即啟動并長期堅持生活方式干預，即“健康生活方式六部曲”—限鹽減重多運動，戒煙戒酒心態平[18]。盡管采取了多項措施，但無論收入如何，血壓升高普遍程度及對心血管發病率和死亡率的不利影響在全球范圍內都在增加[19]。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活在原發性高血壓相關腎功能損傷病理生理學中的重要作用已被廣泛接受[20]。RAAS激活，血壓逐漸升高，促進ROS增加和炎性反應，是導致腎損傷的最初因素。AngⅡ作為RAAS活性標志物，可促進內皮細胞、足細胞、腎小管上皮細胞、平滑肌細胞的免疫炎性反應；AngⅡ參與亞細胞機制和信號通路，通過調控AngⅡ1型受體(AT1R)刺激NOX活性而誘導氧化應激，促進體內ROS蓄積，同時增加超氧化物中超氧陰離子(O2-)水平，形成惡性循環[21]。本研究結果顯示，2組治療后ROS均較本組治療前升高(P<0.05)，治療組治療后ROS低于對照組 (P<0.05)。提示原發性高血壓患者可能存在慢性氧化應激反應，呈進行性進展，可能隨著治療時間延長，出現對氧化應激明顯抑制[22]。

原發性高血壓屬中醫學眩暈、頭痛等范疇，多與情志失調、飲食不節、勞逸過度、稟賦不足與體質等因素相關，導致人體氣血陰陽失調，基本病機為本虛標實。腎陰虧虛，水不涵木，肝陽上亢，進而導致臟腑功能失調，出現各種變證。陰虛陽亢型為常見證型。潛陽育陰顆粒是江蘇省中醫院特色中藥制劑，藥物配伍取古方六味地黃丸三補三瀉之義，方中鬼針草、川牛膝、澤瀉重在清肝熱，潛肝陽，為三瀉之藥，制何首烏、酒山茱萸、玄參偏于補肝腎之陰血，為三補之品，六味藥配伍，以調整陰陽，同時兼活血、利水、滲濕、泄濁之功。潛陽育陰顆粒滋補肝腎之陰為主，并清肝瀉熱，全方配伍精當，寓補于瀉，補而不膩，補瀉相得，相輔相成，通過補瀉結合，補偏救弊，促使陰平陽秘，恢復陰陽相對平衡。

潛陽育陰顆粒在降壓基礎上，可進一步減少患者早期腎損害[23]。前期研究表明，缺氧損傷參與了原發性高血壓腎損害的發展，潛陽育陰顆粒通過調節代謝重編程介導的治療原發性高血壓腎病缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)及M2-型丙酮酸激酶(PKM2)正反饋回路，改善相關纖維化指標的水平，降低相關炎癥因子表達，改善缺氧損傷，從而發揮治療高血壓腎損害的作用[24]。本研究結果顯示， 2組治療后血壓比較差異無統計學意義(P>0.05)，可能潛陽育陰顆粒對原發性高血壓患者的作用更多體現在保護靶器官上[25]。

原發性高血壓主要是導致了腎小球微血管狹窄、腎小球動脈硬化、足細胞丟失、腎小管間質纖維化等過程，最終發展為慢性腎臟疾病。高血壓性腎損害的病理機制是，存在基因易感性時，高血壓使RAAS、氧化應激和內皮細胞功能之間相互作用，進而發生腎臟損害，出現eGFR降低。本研究結果顯示，2組治療后eGFR均較本組治療前降低(P<0.05)，考慮到本研究樣本量及觀察周期等方面限制，繼續深入研究可能會有eGFR明顯改善。治療后治療組eGFR高于對照組(P<0.05)，提示潛陽育陰顆粒能改善腎小球功能，可能與潛陽育陰顆粒降低高血壓早期腎臟中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)的表達、降低尿微量白蛋白(U-mALB)、從而減輕高血壓早期腎損害、改善腎功能有關[26]。

綜上所述，潛陽育陰顆粒治療陰虛陽亢型原發性高血壓，對患者腎功能及氧化應激的影響并不明顯，下一步我們將通過擴大樣本量、擴大分層設計、延長觀察周期等繼續深入研究。