恩替卡韋配合利拉魯肽對乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者肝功能、血糖穩(wěn)定水平的影響

孫健

山東省微山縣微山湖醫(yī)院消化內科，山東濟寧 277600

乙肝病毒感染是世界范圍內的一種常見病，常會引起慢性感染甚至肝硬化、肝細胞癌等，因而已經成為一種全球性的衛(wèi)生問題。據相關數(shù)據統(tǒng)計得知[1]，全世界感染乙肝病毒的人數(shù)達3.5億，其中，我國感染人數(shù)達0.93億。有報道指出，當乙肝病毒持續(xù)復制，慢性乙肝感染者當中約有15%～40%會進展成肝硬化、肝衰竭等[2]。肝源性糖尿病實為肝硬化患者中一種較常見的并發(fā)癥，有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性肝病當中，約有60%～80%伴糖耐量減退情況，且其中有20%～30%會進展成肝源性糖尿病[3]。需要指出的是，乙肝病毒會抑制或抵抗胰島素，升高患者血糖水平，而血糖升高會降低機體免疫力，增強乙肝病毒復制能力，從而使肝硬化程度加重。所以，在治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病時，改善糖代謝，并對病毒復制進行抑制尤為關鍵。利拉魯肽實為一種胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）類似物，對胰島β細胞分化、增殖具有促進作用，故而有助于血糖水平的降低；恩替卡韋則為一種抗病毒藥物，可對乙肝病毒復制進行抑制，達到改善肝功能的目的。本文選取2020年10月—2021年11月山東省微山縣微山湖醫(yī)院收治的乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者70例，探討恩替卡韋與利拉魯肽相聯(lián)合方案施治的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者70例，以隨機數(shù)字表法分為A組（35例）與B組（35例）。兩組研究對象一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組的臨床資料對比

1.2 納入與排除標準

納入標準：①與《慢性乙型肝炎防冶指南（2010年版）》[4]中本病診斷標準相符者；②在糖尿病前或同時發(fā)生肝硬化者；③既往沒有糖尿病病史或家族史者。排除標準：①伴自身免疫、血液系統(tǒng)疾病者；②合并心力、呼吸衰竭等并發(fā)癥者；③非乙肝病毒感染所致肝硬化者；④對本文用藥過敏者；⑤處于妊娠期或哺乳期的婦女。

1.3 方法

兩組均給予基礎性治療，如保肝、糖尿病飲食等，依據空腹血糖情況，在早、晚餐前30 min，皮下注射適量諾和靈30 R。A組基于此，給予利拉魯肽（國藥準字J20160037，規(guī)格：3 mL:18 mg）肌注，1次/d，起初用量設定為0.6 mg/d，后依據患者情況進行調整，最高增到1.8 mg/d。B組基于A組，加用恩替卡韋（國藥準字H20193077，規(guī)格：0.5 mg×7片）口服，0.5 mg/次，1次/d。兩組均用藥3個月。

1.4 觀察指標

對比兩組肝功能、糖代謝指標（治療前及治療3個月時）。①肝功能。在清晨且空腹狀態(tài)下，對兩組患者的肘靜脈血（6 mL）進行采集，置入試管中（內含抗凝劑），于室溫下自凝20～30 min，然后進行離心處理（3000 r/min，時間為15 min），得血清后，置入冰箱中（-20℃）備用。用重氮法測定總膽紅素（total bilirubin,TBIL），用速率法測定谷草轉氨酶（aspartate transaminase,AST）、谷丙轉氨酶（alanine transaminase,ALT）。②糖代謝指標。采用同于肝功能的血清測定方法，聯(lián)合葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG），用免疫比濁法測定糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin,HbA1c）。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標對比

治療前，兩組的ALT、AST、TBIL對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療3個月時，兩組上述指標較治療前均有降低，且B組與A組相比降幅更大，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 對比兩組的肝功能指標(±s)

表2 對比兩組的肝功能指標(±s)

組別A組（n=35）B組（n=35）t值P值ALT（U/L）治療前132.26±40.64140.62±41.660.8500.398治療后54.73±11.8840.34±9.825.523＜0.001 t值10.83313.861 P值＜0.001＜0.001 AST（U/L）治療前129.50±31.63122.08±30.411.0000.321治療后62.27±18.6253.74±14.362.1460.035 t值10.83612.022 P值＜0.001＜0.001 TBIL（μmol/L）治療前50.46±6.7752.63±7.901.2340.221治療后31.15±6.1628.10±5.072.2620.027 t值12.48115.460 P值＜0.001＜0.001

2.2 兩組糖代謝指標對比

治療前，兩組FPG、HbA1c對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療3個月時，兩組上述指標較治療前均有降低，且B組與A組相比降幅更大，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 對比兩組的糖代謝指標(±s)

表3 對比兩組的糖代謝指標(±s)

組別A組（n=35）B組（n=35）t值P值FPG（mmol/L）治療前9.22±1.269.43±1.300.6860.495治療后7.22±1.076.52±1.252.5170.014 t值7.1589.546 P值＜0.001＜0.001 HbA1c（%）治療前9.20±1.229.52±1.291.0660.290治療后7.91±0.667.15±0.505.430＜0.001 t值5.50210.134 P值＜0.001＜0.001

3 討論

有研究發(fā)現(xiàn)，若乙肝病毒不斷復制，會使肝組織出現(xiàn)纖維化、炎癥壞死等情況，從而損害肝臟功能；另外，伴隨病情的持續(xù)進展，會升高機體血糖水平，繼發(fā)肝源性糖尿病[5]。現(xiàn)階段，有關乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病的發(fā)病機制尚未明確，有研究指出，其可能與乙肝病毒復制、胰島素抵抗等因素相關[6-7]。當患者處于持續(xù)性高血糖狀態(tài)，會使肝臟損害加重，增加其他并發(fā)癥發(fā)生風險（如肝癌等），另外，還會造成肝星狀細胞分泌功能激活，增加肝細胞外基質的沉淀，引起肝纖維化或加重其程度。現(xiàn)階段，臨床多采用核苷（酸）類逆轉錄酶抑制藥物（比如替諾福韋、拉米夫定等）來對乙肝病毒復制進行抑制，但有研究指出，本類藥在對乙肝患者進行治療時，其5年耐藥率高達60%～70%[8]。針對利拉魯肽而言，當其作用于肝源性糖尿病時，可以加速胰島β細胞的不斷分化、增殖，使β細胞數(shù)量大幅升高，且還能維持較高的血藥濃度，最終可促進患者血糖水平的降低[9]。但有學者指出，單純使用利拉魯肽治療肝源性糖尿病，僅能改善血糖，較難改善肝功能，需要與其他藥物配合使用。恩替卡韋是一種新型的核苷類抗HBV藥物，對病毒有較強的抑制能力，且還有較低的耐藥性，有助于肝組織炎癥、壞死情況的減輕[10]；另外，本藥還有助于肝臟糖代謝功能的改善，穩(wěn)定肝源性糖尿病患者的血糖水平[11-12]。有研究發(fā)現(xiàn)，將恩替卡韋用于乙肝肝硬化患者，能夠對病毒復制進行長達48周的抑制，且還有助于肝功能的改善，促進乙肝病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA,HBV DNA）水平的降低[13]。因此，將恩替卡韋與利拉魯肽相配合，能夠彌補利拉魯肽的不足，獲得良好的協(xié)同作用。

從本文結果可知，在治療3個月后，兩組患者的血清FPG、HbA1c水平及ALT、AST、TBIL相比治療前，均有降低，且B組較A組有著更大的降幅（P＜0.05）。本結果與相關研究的結論相一致[14-15]，表明恩替卡韋與利拉魯肽相配合有助于患者肝功能、糖代謝功能的改善。究其原因，主要是恩替卡韋能夠直接作用于肝血管及肝細胞膜，促進血管的舒張，降低血管阻力，改善肝微循環(huán)及增加門靜脈血流量，最終達到改善糖代謝及肝功能的目的。

綜上所述，將恩替卡韋配合利拉魯肽用于治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者，能夠對其肝功能、糖代謝功能進行有效改善，值得臨床推廣。