替雷利珠單抗聯合誘導化療序貫同步放化療在局部晚期鼻咽癌患者中的臨床效果*

郭立儀 周園 葉振君 鄒艷菲

鼻咽癌具有明顯的地理分布特征，好發于東南亞及北非地區，而我國鼻咽癌好發于廣西、廣東等省份[1]。由于鼻咽癌發病早期癥狀缺乏典型性，多數患者確診時已經是中晚期，增加臨床治療難度[2]。局部晚期鼻咽癌患者經誘導化療及同步放化療后，多數患者可獲得良好效果，但是如何降低腫瘤復發率、遠處轉移率仍是當前研究的熱點[3]。近年來，程序性死亡受體1/程序性死亡因子配體1（PD-1/PD-L1）免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療，為局部晚期鼻咽癌患者治療提供新的方法[4]。2020 年中國臨床腫瘤學會（CSCO）頭頸部腫瘤指南中，復發/轉移性鼻咽癌Ⅲ級專家推薦使用帕博麗珠單抗、卡瑞麗珠單抗、納武利尤單抗等[5]。而替雷利珠單抗屬于是一種靶向PD-1 的高親和力、高特異性的人源化IgG4 型單克隆抗體，經特殊設計的替雷利珠單抗能減少與巨噬細胞表面的Fcγ 受體結合，減少巨噬細胞對免疫細胞的消耗，避免可能存在的免疫治療耐受問題[6-7]。因此，本研究以局部晚期鼻咽癌患者為對象，探討替雷利珠單抗聯合誘導化療序貫同步放化療在局部晚期鼻咽癌患者中的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年12 月-2020 年9 月惠州市第六人民醫院腫瘤血液科收治的局部晚期鼻咽癌患者60 例為對象。納入標準：（1）符合文獻[8]局部晚期鼻咽癌診斷標準，均經病理檢查確診，患者為非角化型未分化型局部晚期鼻咽癌；（2）均具有明確的原發病灶或存在區域淋巴結癥狀、體征，無遠處轉移；（3）腫瘤臨床分期為Ⅲ、Ⅳa 期，預計生存期＞12 個月。排除標準：（1）合并其他部位惡性腫瘤或其他嚴重器質性病變；（2）血液系統疾病、嚴重肝腎功能異常或伴有自身免疫系統疾病；（3）中途退出本次研究、無法配合治療或存在藥物過敏史、禁忌證。采用隨機數字表法分為兩組。每組30 例。本研究獲得醫院倫理委員會批準，患者簽署同意書。

1.2 方法 對照組：采用鼻咽癌誘導化療序貫同步放化療。（1）TPF 誘導化療。多西他賽注射液（生產廠家：湘北威爾曼制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093967，規 格：2 mL∶80 mg）60 mg/m2，靜脈滴注，第1 天；注射用順鉑（生產廠家：錦州九泰藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H21020212，規格：20 mg）20 mg/m2，第1～3 天；氟尿嘧啶注射液（生產廠家：寧波大紅鷹藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H33022622，規格：10 mL∶0.25 g）600 mg/m2，持續泵入120 h，3 周為1 個周期，連續治療2 個周期[9]。（2）同步放化療。誘導化療完畢后，使用調強適形放療，治療時取仰臥位姿勢，采用熱塑頭頸肩膜完成頭頸部固定，鼻炎原發灶73.92 Gy/2.24 Gy/33 f，轉移性淋巴結69.96 Gy/2.12 Gy/33 Gy/1.82 Gy/28 f，6～7 周完成放療。同時第1～3 天給予順鉑30 mg/m2，每周3 次，對于難以耐受患者，以洛鉑[生產廠家：海南長安國際制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20050308，規格：50 mg（以無水物計）]30 mg/m2代替，第1～3 天，每周3 次[10]。試驗組：采用替雷利珠單抗聯合鼻咽癌誘導化療序貫同步放化療。患者化療當天取替雷利珠單抗注射液[生產廠家：勃林格殷格翰生物藥業（中國）有限公司，批準文號：國藥準字S20190045，規格：10 mL∶100 mg]200 mg 混合100 mL濃度為0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，保證靜脈滴注時間＞60 min，均在每周期化療第1 天使用，誘導化療與同期放化療方法與對照組相同。治療3 個月后評估患者效果，并對患者進行12 個月隨訪（隨訪方式以門診隨訪為主）。

1.3 觀察指標及評價標準 （1）近期療效。兩組治療3 個月后根據WHO 實體瘤療效評價標準從完全緩解（CR，病灶消失，維持＞4 周）、部分緩解（PR，病灶體積縮小≥30%，維持＞4 周）、穩定（SD，病灶體積縮小＜30%或增大＜20%）及進展（PD，病灶體積增大≥20%或出現新發病灶）評估患者效果[11]。治療有效（RR）=CR+PR；治療控制（DCR）=CR+PR+SD[12]。（2）毒副反應發生率。兩組治療3 個月后按照文獻[13]國立癌癥研究所的常規毒性判斷標準2.0（NCI-CTC2.0）標準和美國放射腫瘤協作組（RTOG）標準記錄患者骨髓抑制、皮膚損傷、消化道反應、口腔黏膜炎及肝功能異常發生率[14]。（3）復發、轉移及生存情況。兩組療程后均完成12 個月隨訪，記錄患者隨訪6、12 個月復發率（對于治療控制的患者從治療到隨訪截止時間復發病例數）；統計患者隨訪期間轉移率、無病生存率[兩組療程后完成12 個月門診隨訪，統計隨訪期間CR 患者無病生存率（無病存活的比例）]及總生存率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 24.0 軟件處理，計數資料行χ2檢驗，采用率（%）表示，計量資料行t 檢驗，采用（）表示，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組30 例，男21 例，女9 例，年齡36～61 歲，平均（45.29±5.71）歲；體重指數（BMI）19～32 kg/m2，平均（24.31±4.69）kg/m2；臨床分期：Ⅲ期23 例，Ⅳa 期7 例；試驗組30 例，男19 例，女11 例，年齡35～62 歲，平均（45.53±5.76）歲；BMI 18～31 kg/m2，平均（24.40±4.73）kg/m2；臨床分期：Ⅲ期22 例，Ⅳa 期8 例。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 試驗組治療3 個月RR率 為56.67%，DCR 率 為80.00%，高于對照組的30.00%、50.00%（χ2=4.343、5.934，P=0.037、0.015），見表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.3 兩組毒副反應比較 兩組治療3 個月后，骨髓抑制、皮膚損傷、消化道反應、口腔黏膜炎及肝功能異常發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組毒副反應比較[例（%）]

2.4 兩組復發、轉移及生存情況比較 兩組療程后均完成12 個月隨訪，兩組隨訪6 個月復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；試驗組隨訪12 個月復發率、轉移率均低于對照組（P＜0.05），無病生存率和總生存率均高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組復發、轉移及生存情況比較（%）

3 討論

鼻咽癌大部分屬于低分化或未分化鱗狀細胞癌，其惡性程度相對較高，容易出現遠處轉移，常規方法以化療為主，借助化療能殺死腫瘤細胞，延長患者壽命，患者能獲得良好的效果，但是失敗率亦相對較高[15-16]。對于局部晚期鼻咽癌患者通過誘導化療聯合放化療，能在短時間內減輕局部腫瘤負荷，縮小后續放療靶區，更好地保護正常器官，可早期消除微小轉移灶，有助于降低遠處轉移率，提高局部晚期鼻咽癌患者生存率，多數患者可從中獲益[17]。2019 年在局部晚期鼻咽癌治療領域新成就：誘導化療加同期放化療，既可以減輕放療毒副反應，亦可顯著提高患者5 年生存率，且該治療方案臨床上已經形成共識[18]。

免疫檢查抑制劑（PD-1/PD-L1）在晚期頭頸部鱗癌與復發轉移鼻咽癌或晚期轉移性鼻咽癌患者中能獲得良好的效果，且國內多個臨床實驗在探索研究鼻咽癌治療中PD-1/PD-L1 抑制劑治療與其他治療方案的效果[19]。本研究中，試驗組治療3 個月RR 率為56.67%，DCR 率為80.00%，高于對照組的30.00%、50.00%（P＜0.05）；兩組治療期間骨髓抑制、皮膚損傷、消化道反應、口腔黏膜炎及肝功能異常發生率差異無統計學意義（P＞0.05），從本研究結果看出，替雷利珠單抗聯合誘導化療序貫同步放化療用于局部晚期鼻咽癌患者中，能獲得較高的有效率，未增加毒副反應發生率，利于患者恢復。替雷利珠單抗屬于一種靶向PD-1 的高親和力、高特異性的人源化IgG4 型單克隆抗體，最早于2019 年在我國上市，藥物在研發過程中，替雷利珠單抗Fc段經過基因工程改造，能最大限度減少與巨噬細胞的Fc 受體結合，最大程度保留效應性T 細胞數量及功能，具有更強的抗腫瘤活性。同時，替雷利珠單抗抗體結合片段（Tab 段）能特異性結合PD-1，藥物具有更高的親和力，多數患者可從中受益。張鵬等[20]研究發現，無論PD-L1 治療的表達狀態如何，在鼻咽癌中均觀察腫瘤緩解，PD-1/PD-L1治療的鼻咽癌患者ORR 與DCR 分別為50.0%、80.0%，與本研究結果相符。同時，替雷利珠單抗聯合誘導化療序貫同步放化療時，能發揮不同治療方案、藥物優勢，能延長患者壽命，降低遠期復發率。本研究中，兩組隨訪6 個月復發率差異無統計學意義（P＞0.05）；試驗組隨訪12 個月復發率、轉移率均低于對照組（P＜0.05），無病生存率和總生存率均高于對照組（P＜0.05），從本研究結果看出，替雷利珠單抗聯合誘導化療序貫同步放化療能降低局部晚期鼻咽癌患者復發率、轉移率，可獲得良好的遠期預后。

綜上所述，替雷利珠單抗聯合誘導化療序貫同步放化療用于局部晚期鼻咽癌患者中，能獲得較高的近期療效，未增加毒副反應發生率，能降低復發率、轉移率，有助于提高患者生存率，值得推廣應用。