二甲雙胍聯合沙格列汀對2 型糖尿病患者血糖控制效果及體脂分布的影響

李亞麗

成人發病型糖尿病(type 2-diabetes mellitus，T2DM)又稱2型糖尿病，致病因素有遺傳、環境、年齡、種族、生活方式等。據統計，我國的糖尿病人群中，T2DM的發病率約占90.00%以上，患病人群多集中在35～40歲，患病率依舊呈現出逐年遞增趨勢[1]。治療方法有口服降糖藥、胰島素類藥物等。從最新研究數據來看，目前世界范圍內，整體的糖尿病血糖控制效果均不理想[2]。二甲雙胍緩釋片是常見的雙胍類降糖藥(口服)，降糖作用可持續8 h左右，單用、合用皆可，對單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的T2DM患者有較好的臨床治療效果。沙格列汀是一種常見的DPP-4抑制劑(口服)，適用于單純飲食療法無效的輕、中度T2DM患者效果較好。但由于上述兩種藥物單獨應用均存在血糖控制效果欠佳的現象，故本文擬觀察對單獨的二甲雙胍、沙格列汀治療過程中血糖控制欠佳的T2DM進行聯合干預。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2021年1月本院內分泌科既往確診T2DM者，經2個月的糖尿病飲食及適當運動治療無效者123例，其中男78例，女45例；年齡18～75歲，平均年齡(51.23±8.42)歲；平均糖尿病史(5.47±2.30)年。對照組62例，男34例，女28例；平均年齡(51.00±8.56)歲；病程1～10年，平均 (6.64±2.47)年。試驗組61例，男34例，女27例；平均年齡(51.24±8.35)歲；病程1～10年，平均(6.68±2.34)年。2組均無失訪者，2組常規資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。課題符合《赫爾辛基宣言》[4]自愿、保密、有益、公平原則等醫學研究準則，經本院理論委員會批準。

1.2 納入與排除標準 均按《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》(中華醫學會糖尿病學分會)相關標準與要求[3]擬定，執行。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：所有患者單純予以二甲雙胍緩釋片(生產企業：中美上海施貴寶制藥有限公司)，用法用量：起始劑量0.5 g/次，3次/d，從小劑量開始，根據患者病情適當增加劑量或遵醫囑)治療，若常規劑量治療1周后，無顯著改善者可在醫生指導下將劑量提升至0.85 g/次，3次/d。均隨餐服用(口服)。

1.3.2 試驗組：二甲雙胍緩釋片聯合沙格列汀沙格列汀片(Bristol-Myers Squibb Company美國)，每次5 mg，1次/d，持續治療24周。

1.4 觀察指標 (1)治療前后空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2 hPBG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)。(2)骨代謝指標：I型前膠原肽(CTX)、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)，均在清晨保持空腹狀態下抽取靜脈血液，進行全自動免疫分析儀測定。(3)體脂分布：內臟脂肪面積(VAT Area，cm2)、脂肪量指數(FMI)；采用腹部CT掃描圖像的內臟周圍脂肪面積，使用推算方法[4]計算得出的結果稱為內臟脂肪指數,內臟脂肪指數=內臟脂肪面積(cm2)/10 cm2。2組均隨訪1年。

2 結果

2.1 2組患者治療前、后FBG、2 hPBG、HbA1c水平變化比較 與治療前比較，對照組和試驗組治療后1個月、3個月時FBG、2 h PBG、HbA1c水平均明顯改善，但試驗組血糖控制穩定性顯著優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前、后FBG、2 hPBG、HbA1c水平變化比較

2.2 隨訪 治療后12個月內，由醫務人員電話隨訪調查，1次/月。2組均未發生不良反應案例，研究對象因不能依從、其他疾病因素等共退出4例，對照組2例，試驗組2例，失訪率為3.23%、3.28%，未對研究結果造成影響。

2.3 2組干預前后骨代謝BAP、CTX比較 患者均獲得隨訪，2組干預前后BAP、CTX水平差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組干預前后BAP、CTX比較

2.4 治療前后體脂分布比較 治療后2組患者組間FMI體脂相關指標均顯著優于治療前(P<0.05)，組間對比顯示試驗組患者FMI指標顯著優于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后體脂分布比較

2.5 治療前后體脂分布比較 治療后2組患者組間VAT.Area體脂相關指標均顯著優于治療前(P<0.05)，組間對比顯示試驗組患者VAT.Area指標顯著優于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后體脂分布比較

3 討論

據《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》統計，40年左右的時間，我國T2DM的流行病學(患病率)在20世紀80年代初(1980年)約為0.67%[5]，截止2020年T2DM的患病率業已超過10.40%，且依舊呈現遞增態勢，男性患病率顯著高于女性[6]。血糖控制作為糖尿病防治三級預防策略中的重要環節之一，是臨床治療、康復有效與否的基礎。強化血糖控制可以降低已發早期糖尿病微血管病變(如非增殖期視網膜病變、微量白蛋白尿等)進一步發展的風險，但由于T2DM的病程較長，年齡較大等因素的影響，單純的藥物治療效果一般不佳，因此為了減低T2DM潛在的心血管疾病及微血管并發癥和死亡的風險，必要的綜合管理(降糖、降壓、調脂)是極其必要或(和)不可或缺的手段。

近年來臨床將二甲雙胍與新型降糖藥(如沙格列汀)合用，作為T2DM治療的一線首選和全程用藥，二甲雙胍的長期、短期降糖療效均非常可靠。研究發現，對初次確診的T2DM患者，在使用二甲雙胍后若去除安慰劑效應的影響，HbA1c可下調1.0～2.0%，當然也可顯著改善FBG、2 hPBG等指標的異常表達[7]。但隨著T2DM患者病程、年齡增長，病情加重，單純的二甲雙胍整體療效則不理想，故需聯合其他降糖藥進行干預。陳翔等[8，9]證實，二甲雙胍聯合沙格列汀、瑞格列奈對T2DM患者的血糖改善有益，降低血糖風險，較單純的二甲雙胍用藥效果更顯著。而結合本研究結果來看，試驗組治療后1、3個月時的FBG、2 hPBG、HbA1c改善不僅顯著優于治療前，且顯著優于對照組(P<0.05)。提示二甲雙胍聯合沙格列汀對穩定T2DM患者血糖有促進作用。沙格列汀的主要作用是刺激胰島β細胞分泌胰島素。研究發現，在肥胖小鼠中,肝臟的一種稱為DPP4的酶表達會增加[10]，而沙格列汀作為DPP-4抑制劑能夠同DPP-4進行有效結合，從而降低DPP-4活性，在肥大鼠喂養(高脂飲食)中，用沙格列汀治療1個月后，發現其體脂質量得到改善[11]，所以本次研究中實驗組患者VAT.Area指標顯著優于對照組，此外當沙格列汀是基于腸促胰素(GLP-1)機制特異性結合DPP-4，繼而改變胰島β細胞膜電位，可有效促進胰島素分泌，增強胰島素對靶組織的作用。研究發現，沙格列汀能刺激胰島α細胞，使抗胰島素(胰高血糖素)分泌被抑制，促進肌肉對葡萄糖的利用與消耗[10-12]。而二甲雙胍可減少肝糖輸出，改善胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，使T2DM患者小腸內的葡萄糖吸收被抑制，激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)，最終降低T2DM血糖異常表達。故二甲雙胍聯合沙格列汀有協同作用，改善T2-DM血糖異常表達。

本次研究結果表明加用沙格列汀治療的患者FMI指標顯著優于單獨用藥。這是因為就沙格列汀療效而言，沙格列汀的有效成分與胰島β細胞膜上的磺酰脲受體特異性結合從而降低DPP-4活性，有研究在肥大鼠喂養(高脂飲食)中，用沙格列汀治療1個月之后，發現其體質指數得到改善[13,14]。由于胰島素抵抗與脂肪組織之間存在緊密關系，內臟脂肪組織堆積更是其主要原因，對于維生素D而言，脂肪組織是其最為主要的聚集地，所以糖代謝、骨代謝情況均同脂肪組織之間存在緊密關系，而沙格列汀可通過改善維生素D的吸收，進而調節骨代謝及脂肪分布[15]。若予以沙格列汀干預，能夠在一定程度上幫助改善脂肪分布。但是本次研究所選擇的樣本量仍然較小，需要廣大學者進行大樣本前瞻性研究。

綜上所述，二甲雙胍緩釋片聯合沙格列汀可促進T2-DM患者的血糖改善，對穩定血糖有益。