放療相關性甲狀腺功能減退的研究進展

許雪瓊 黃妹妹 羅瑞君

隨著醫學技術不斷進步,放療手段被越來越廣泛應用到腫瘤治療中,使腫瘤患者的生存周期得到延長，但如何使放療患者的生存、生活質量得到保障,是臨床醫師首要思考的問題。頭頸及胸部放療常累及甲狀腺,而甲狀腺功能減退主要是因為放射線損傷了甲狀腺細胞的DNA,并啟動了患者自身免疫應答和炎性反應[1,2]。臨床上對頭頸部放療后誘發甲狀腺損傷的影響因素報道較多,包括受照體積、放射技術、聯合治療、及患者年齡性別等[3,4]。由于甲狀腺有較強的代償能力,放療后甲狀腺功能減退很難被發現。Hancock等[5]的1 677個甲狀腺接受照射的腫瘤患者的資料顯示,甲狀腺功能減退見于放療后的2～3年內，隨后發生率降低。因此了解甲狀腺生理結構、影響因素及長期跟蹤隨訪顯得尤為重要。本文從放療誘發甲狀腺功能減退的臨床表現、病理生理機制、高危因素和治療要點進行綜述，從而提高臨床醫務人員對放療相關性甲狀腺功能減退的認識，做到及早發現，及早干預，及早治療，提高患者的生存質量。

1 放療致甲狀腺功能減退的臨床特點

甲狀腺功能減退由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織作用減弱導致的全身代謝減低綜合征,主要分為臨床甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退。其診斷甲狀腺功能減退的關鍵指標為血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)和游離甲狀腺素(FT4)。TSH的正常值參考范圍為0.3～5.0 mU/L，FT4的正常參考范圍為9～25 pmol/L(0.7～1.9 ng/dl)不同方法及實驗室測定結果差異較大[6]。其中臨床甲狀腺功能減退為TSH大于參考值上限,FT4小于參考值下限。亞臨床甲狀腺功能減退TSH大于參考值上限,FT4正常。

另外，根據病因，甲狀腺功能減退也可分為原發性、中樞性和周圍性甲狀腺功能減退[7]。原發性甲狀腺功能減退的主要原因之一是頭頸部及胸部放射治療，直接導致甲狀腺功能障礙。中樞性甲狀腺功能減退與下丘腦-垂體-甲狀腺軸有關，包括下丘腦或垂體功能障礙，其定義為TSH濃度低于正常范圍和FT4濃度低于正常范圍[8]。周圍性甲狀腺功能減退是指甲狀腺激素受體受損，導致甲狀腺激素功能障礙。中樞性和周圍性甲狀腺機能減退癥很少見，發病率<1%[9]。而在臨床上甲狀腺功能減退起病往往隱匿，且進展緩慢，可以經歷數月或數年才表現明顯的甲狀腺功能減退征象。早期表現可為乏力、困倦、畏寒、便秘、女性月經增多等。隨著病情進展逐漸出現反應遲鈍、表情淡漠、毛發脫落、聲音嘶啞、食欲不振或厭食、體重增加及皮膚粗糙等。較重者則出現黏液水腫征象，其面容為表情淡漠、眼瞼及面頰浮腫、面色蒼白或蠟黃、舌增大及唇增厚等[10]。總之，患者放療期間，醫務人員應時刻關注患者病情變化，警惕放療相關性甲狀腺功能減退的發生。

2 射線對甲狀腺的損害

甲狀腺作為人體最大內分泌腺體是產生甲狀腺激素以維持正常人體代謝的重要器官。射線引起的甲狀腺損傷包括血管損傷、實質細胞損傷和自身免疫細胞反應[11]。血管損傷是甲狀腺內大量的血管內皮細胞和血管平滑肌細胞受到射線照射時會使甲狀腺腺體內血管萎縮和纖維化，導致腺體組織營養血管的閉鎖，引起組織受照區的炎性反應[1,2]；實質性細胞損傷是當甲狀腺腺體細胞受到射線照射時會發生細胞的DNA鏈損傷,從而導致細胞死亡；自身免疫細胞反應是射線對甲狀腺腺體組織及其間質破壞后的產物，作為一種刺激因子可引起抗甲狀腺抗體的增多，導致局部的自身免疫反應，也可以引起甲狀腺功能的損傷，特別是甲狀腺間質細胞分泌的分泌型免疫球蛋白(slgA)及溶茵酶等的破壞，甲狀腺組織就更加失去了免疫保護[12]而引起的甲狀腺體積及功能的改變，其中以甲狀腺功能減退最為顯著。

3 放療致甲狀腺功能減退的影響因素

3.1 甲狀腺受照劑量體積閾值 據報道，45 Gy劑量的預測5年機能障礙風險為5%，80 Gy劑量的預測5年機能障礙風險為50%[13]。隨著放射治療技術的發展，與患者甲狀腺功能減退相關的劑量閾值需要進一步探討。2010年，《國際放射腫瘤學生物學物理雜志》發表了《臨床正常組織效應定量分析指南》，包括腦干、脊髓、視神經和其他組織的安全劑量；然而，他們沒有提到甲狀腺[14]。

近年來，在探索最佳甲狀腺劑量-容量閾值的研究中，腫瘤位置、放射性甲狀腺功能減退的定義、治療方法和隨訪時間的差異意味著尚未達成共識。Murthy等[15]分析了44例接受3D適形放射治療(3D-CRT)的頭頸癌患者和45例接受IMRT的患者。他們發現甲狀腺劑量低于40 Gy可以降低甲狀腺功能減退的發生率。Huang 等[16]認為應個體化限制甲狀腺劑量,V25 Gy≤60%、V35 Gy≤55%和 V45 Gy≤45%可嚴格限制甲狀腺劑量,降低甲狀腺功能減退發生率,適用于腫瘤較小且分期較早患者,而 V25 Gy > 95%、V35 Gy > 90% 和 V45 Gy >75%是甲狀腺功能減退危險因素,應盡量避免。對于淋巴瘤患者,甲狀腺照射劑量>30 Gy和<30 Gy 時,甲狀腺功能減退發生率分別為 20%和 7%;照射劑量每增加 1 Gy,甲狀腺功能減退的相對風險增加1.02 倍[17]。研究表明，對甲狀腺的較高輻射劑量與較高的甲狀腺功能減退率相關[18-21]。Deseyne等[22]研究報道，左側乳腺癌放療患者中俯臥爬行位與仰臥位相比，低劑量時使用爬行裝置可顯著降低甲狀腺劑量，且這種差異在高劑量區域使用時更為明顯。Chin等[23]報道，降低單次放療劑量，采取超分割放療降低了放療后甲狀腺功能減退的發生率。所以在臨床工作中，在不影響腫瘤治療的前提下，采用最少的放射劑量、最優的放療方式結合適當的放療體位，能盡量減少甲狀腺的輻射劑量及甲狀腺受照體積，從而減少甲狀腺功能減退的發生。

3.2 患者甲狀腺體積 甲狀腺體積越小，放療發生甲狀腺功能減退的可能性越大。Boomsma等[24]認為甲狀腺功能減退的發生率與甲狀腺體積之間的關系為5%/cm3，甲狀腺體積每減少1 cm3，甲狀腺功能減退的發生率就會增加5%。然而，Diaz等[25]認為甲狀腺體積每減少1 cm3，甲狀腺功能減退的發生率就會增加7%。甲狀腺體積每增加1 cm3,患者出現甲狀腺功能減退的幾率降低為原來的0.93倍。Zhou等[26]認為甲狀腺體積≥12.82 cm3患者甲狀腺功能減退發生率為37.31%，甲狀腺體積<12.82 cm3患者甲狀腺功能減退發生率為75%。兒童腫瘤患者放療后甲狀腺體積均小于甲狀腺正常的患兒[27]。是因為當甲狀腺體積較小時，沒有足夠的功能性甲狀腺提交產生甲狀腺激素。因此在患者放療前期，對于甲狀腺體積較小患者尤其是兒童患者，應更加關注后期的甲狀腺功能的檢測指標以提供臨床指導。

3.3 患者年齡 Lertbutsayanulul等[28]研究顯示年齡越低發生甲狀腺功能減退的風險就越高。另外碘是甲狀腺合成甲狀腺素的主要原料，碘攝人不足或過量均可增加甲狀疾病的發生風險。郭玉平等[29]研究顯示年輕人碘攝入水平高于年長者。而碘的攝入主要來源于食物，年輕人一般食量大、喜歡食用較咸的食物，但是可能使甲狀腺代償增大從而導致甲狀腺結構發生變化。另外，Smith等[30]分析了5 916例患有頭頸癌的老年患者(>65歲)，發現放療后老年患者甲狀腺功能減退的風險是僅接受手術患者的2倍，甲狀腺功能減退的風險持續到放療后10年。Tell等[31]報告說，年齡越大，亞臨床甲狀腺功能減退的風險越高，但不影響臨床甲狀腺功能減退的發生率，這可能是本研究中患者中位年齡越大(65歲)的結果。所以在臨床工作中，兒童及老年患者放療后應持續監測甲狀腺功能，老年患者應終身隨訪并監測甲狀腺功能。此外我們應更加關注年輕放療患者的飲食結構，給予合理的飲食指導，適量碘的攝入，進而減少放療后期甲狀腺功能減退的發生。

3.4 患者性別 Ling等[32]研究表明，女性放療后甲狀腺功能減退明顯高于男性。女性雌性激素高于男性，而雌激素可直接調節甲狀腺激素的合成與分泌。雌激素可作用于T淋巴細胞，影響正常淋巴細胞的分化、成熟與遷移，并且會影響淋巴細胞的功能，會導致T淋巴細胞調節功能的紊亂，產生更多甲狀腺過氧化物酶抗體，影響甲狀腺激素的合成[33]。而雌性激素又與女性患者情緒、作息、月經不調等因素有關，因此臨床醫務人員應更加關注女性患者心理健康并及時給予疏導。

3.5 患者頸部手術 頸部手術會導致局部瘢痕形成，當手術導致甲狀腺損傷或者甲狀腺短暫性的供血不足會導致其永久性代謝降低，更有甚者部分甲狀腺切除術后無法代償甲狀腺正常功能，這些均被認為是導致甲狀腺功能減退的原因。對于頭頸部腫瘤患者，手術聯合放療可在一定程度上提高療效,但患者甲狀腺功能會有一定的不良影響,甲狀腺功能減退發生率增加,尤其是部分甲狀腺切除術，顯著增加了放療后甲狀腺功能減退的發生幾率[34-36]。所以在臨床工作中，對于甲狀腺手術或者頸部手術的患者，其術后甲狀腺功能和狀態也是醫務人員關注的重點。

3.6 下丘腦-垂體受照劑量 由于腫瘤發病部位不同，腫瘤患者在放療過程中除甲狀腺外，垂體及下丘腦均可能受到輻射影響。下丘腦-垂體區受到輻射后可導致中樞性甲狀腺功能減退，比如如顱腦腫瘤患者放療后可發生中樞性甲狀腺功能減退。有文獻報道，放療可直接抑制垂體前葉正常的分泌功能，導致TSH分泌減少，放射野同時包括下丘腦時，放療可導致下丘腦神經組織和垂體門靜脈血管系統發生變化，從而引起下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)減少[37]。Handare等[38]報道中樞性甲狀腺功能減退的發病率為5.4%。常規分割照射時，垂體區域放療超過5 000 cGy則下丘腦或垂體性甲狀腺功能減退增高。Minniti等[39]研究了垂體區域接受放療(劑量為4 500～5 000 cGy)的患者，結果表明放療后甲狀腺功能減退的發生為72%，中位發生時間為放療后19年。因此在頭頸部及胸部放療患者中，除了盡量減少甲狀腺受照劑量，還應減少下丘腦-垂體受照劑量，盡可能減少中樞性甲狀腺功能減退的發生。

3.7 放療聯合治療

3.7.1 放療聯合化療:戚正君等[40]利用誘導化療和同步放化療的鼻咽癌患者進行回顧性研究，發現隨著隨訪時間的延長，甲狀腺功能減退發生率持續上升。戚正君等[41]研究中，12例單獨接受放療的患者中有4例(33.3%)，17例接受全身放化療的患者中有7例(41.1%)出現甲狀腺功能減退。與Ling等[32]認為同步的化療會增加放療后甲狀腺功能減退的發生率研究結果一致。Kumpulaine 等[42]發現聯合放化療的喉癌患者甲狀腺功能減退發生率10/22(45%)高于單純放療后的患者7/50(14%)。因此在腫瘤患者需要聯合化療時，除關注近期并發癥外，更應該關注甲狀腺功能減退這一遠期并發癥，并做好長期的甲狀腺功能的監測及跟蹤隨訪工作。

3.7.2 放療聯合內分泌治療:頭頸部及胸部放療患者中，有部分乳腺癌患者使用內分泌與放療聯合治療。 Bruning 等[43]報道氨魯米特用于治療絕經后乳腺癌患者時,引起放療后甲狀腺功能減退發生率增加。但其他少數研究未發現患者月經狀態及內分泌治療和放療后甲狀腺功能減退發生相關[44,45]。雖然內分泌治療聯合放療相關甲狀腺功能減退的報道少之又少，但是乳腺癌患者單純使用內分泌藥物時，增加了甲狀腺功能減退的不良反應。所以在臨床工作中，進行基線評估時，需要對女性乳腺癌患者的用藥史有詳細的了解，重點關注乳腺癌患者的甲狀腺功能情況，對乳腺癌患者后期的恢復有著深遠影響。

3.7.3 放療聯合免疫:一項癌癥中免疫檢查點抑制劑的安全性比較的薈萃分析顯示：免疫檢查點抑制劑(ICI)的五種藥物包括：阿特珠單抗(atezolizumab)、納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)，其中阿特珠單抗有最高的甲狀腺功能減退，惡心和嘔吐的風險[46]。且有文獻報道，鼻咽癌患者調強放療序貫抗 PD-1 免疫治療后，甲狀腺功能減低發生率顯著增高[47]。ICI是目前最受青睞的腫瘤免疫治療藥物之一,此類藥物的研究和臨床應用快速發展,已獲批在多種腫瘤中應用,但是其不良反應也紛紛顯現。因此在臨床中，不僅要關注使用免疫藥物的患者，更應該關注放療聯合使用免疫藥物患者，警惕甲狀腺功能減退發生，做到早發現、早治療，提高患者生存質量。

3.7.4 放療聯合靶向:Bogazzi 等[48]研究表明，在使用靶向藥物的用藥過程中，影響甲狀腺功能的主要是以舒尼替尼(Sunitinib)為主的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，36%～71%的患者在使用 TKI 的過程中會不同程度地出現甲狀腺功能減退及腺體體積萎縮。但是放療聯合靶向治療鮮有報道有關甲狀腺功能減退不良反應。同樣，在臨床工作中，醫務人員應該給予患者最優的放療聯合方案，如不可避免需要使用舒尼替尼此類靶向藥物時，應告知患者如有甲狀腺功能減退相關不良反應時，及時告知醫務人員并做出相應處理，使甲狀腺功能減退這一遠期并發癥的發生率降到最低，提高患者生存質量。

綜上所述，聯合治療比單純放療發生甲狀腺功能減退的幾率高，加上甲狀腺功能減退的起病比較隱匿，臨床表現又容易與其他疾病相互混淆不易被發現。所以在臨床，醫護人員應該詳細了解患者的既往史及用藥史等，選擇適合于患者最優的放療聯合方案，正確識別發生甲狀腺功能減退的原因，做到早發現早治療，從而提高患者生存及生活質量。

4 放療相關性甲狀腺功能減退的治療要點

4.1 做好基線評估 在進行頭頸部及胸部放射治療前需進行基線評估，詳細詢問患者疾病史比如患者有無糖尿病及遺傳史，Group等[49]調查發現，糖尿病患者中甲狀腺功能異常的發病率明顯高于非糖尿病患者，是非糖尿病者的2～3 倍，而其中以亞臨床甲狀腺功能減退最常見；了解患者用藥治療史，比如既往是否進行過化療、免疫、內分泌及靶向等藥物治療，做到正確識別患者發生甲狀腺功能減退的原因并與放療相關性甲狀腺功能減退進行鑒別，有多項研究表明，患者在使用化療、靶向、免疫及內分泌治療后均出現甲狀腺功能異常[43,46,48]；詢問患者手術史，尤其患者既往做過頸部手術，因為頸部手術過程中，可能傷及甲狀腺，導致甲狀腺功能的異常；詢問患者有無出現甲狀腺功能減退相關癥狀如：臉色蒼白，眼睛浮腫，全身皮膚干燥，體重上漲、乏力、經常頭暈頭痛、記憶力下降等；最后了解患者工作、日常作息及生活環境，有研究表明在工作中經常直接接觸碘伏，暴露于高碘環境會導致碘的攝入高于正常人，攝入大劑量的碘會導致甲狀腺細胞凋亡過度，誘發甲狀腺功能減退[50]。不僅接觸高碘環境會誘發甲狀腺功能減退，日常工作生活不規律也會影響甲狀腺激素的合成，從而導致甲狀腺功能減退。因此，了解患者疾病史、用藥史及工作生活習慣成為一項必不可少的環節。

4.2 完善相關檢查 在完善患者相關評估工作后，在患者放療前、放療中、放療后臨床醫師應指導患者完善相關檢查，其中包含：(1)完善TPO抗體、TG抗體、TG和Fb檢查，Zhou等[26]研究表明，TPO抗體、TG抗體、TG和Fb被發現是放射性甲狀腺功能減退的獨立預測因子。因此，結合TPO-Ab、TG-Ab、TG和Fb的顯著模型可用于篩選放療后甲狀腺功能減退的高危人群(AUC=0.796)。(2)完善實驗室檢查:包括游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)及血清促甲狀腺素(TSH)測定。甲狀腺素全部由甲狀腺分泌，而三碘甲腺原氨酸有20%直接來自甲狀腺，其余80%在外周組織中由甲狀腺素經脫碘代謝轉化而來[6]。血清促甲狀腺激素是由腦垂體分泌的激素，可以促進甲狀腺合成分泌甲狀腺激素。因此血清FT3、FT4及TSH測定是反映甲狀腺功能狀態最佳指標。(3)尿碘測定：碘是合成甲狀腺激素的主要原料之一，主要存在于甲狀腺池和細胞外液池，并且保持恒定[6]。因此當攝入過量的碘時，碘會經腎臟排出。所以尿碘的測定可以評估機體碘的攝入量。(4)完善甲狀腺彩超檢查：之前有提到甲狀腺體積越小發生甲狀腺功能減退的可能就越大。甲狀腺彩超的檢查可以測量甲狀腺的體積和組織的回聲。因此，對于所有頭頸部及胸部放療患者應實時監測甲狀腺彩超、尿碘及相關激素指標。在接受放療的患者出現頭暈頭痛、皮膚干燥及記憶力減退癥狀時，應對患者重新采集甲狀腺相關激素、尿碘及彩超。對于放療開始時有內分泌疾病比如糖尿病患者的患者應該進行準確的基線風險評估，以防止化療后期發生甲狀腺功能減退。

4.3 放療后定期監測與治療 放療后需要定期監測甲狀腺功能,提早發現甲狀腺功能減退,并及時給予治療,減少其并發癥的發生,但是甲狀腺功能監測的時間間隔沒有定論。 2018 年 NCCN 臨床實踐指南建議,霍奇金淋巴瘤患者至少每年進行 1 次 TSH 的檢測，頭頸部腫瘤放療患者,應每 6～12個月進行 TSH 的檢測,對乳腺癌患者尚無相關要求。

根據中華醫學會內分泌學分會 2017 年發布的《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》,對于臨床甲狀腺功能減退和重度亞臨床甲狀腺功能減退(TSH≥10 mU/L)患者,推薦予左甲狀腺素(L-T4)單藥治療。輕度亞臨床甲狀腺功能減退(TSH< 10 mU/L)患者,如果伴甲狀腺功能減退癥狀、抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體(TPOAb)陽性、血脂異常或動脈粥樣硬化性疾病,應予 L-T4 治療[51]。所以當出現放療相關性甲狀腺功能減退時，患者一般需要按時服用左甲狀腺素，服用此藥是對體內甲狀腺激素不足的補充。嚴禁隨意停藥或變更劑量，否則可能導致心血管疾病，如心肌缺血、心肌梗死或充血性心力衰竭[52-54]。所以應指導患者服藥前后應分別測量脈搏，以觀察藥物的療效，但如用藥后脈搏 >100次/min，應立即告知醫務人員；對于有高血壓、腎炎及心臟病的患者要及時根據病情對劑量進行調整；當患者身體水腫服用利尿劑時，需嚴格記錄液體出入量。同時指導患者如出現多食消瘦、心悸、易出汗、情緒不安等情況時，及時告知醫務人員。

4.4 重視隨訪 有研究表明放療后甲狀腺功能變化往往出現在放療后3～12個月，在36個月后達到相對穩定的狀態[55]。另外甲狀腺功能減退癥狀輕微不典型且易與其他疾病癥狀混淆，加上患者對自身疾病不了解、不重視，服藥依從性不高，導致甲狀腺功能減退進展及心血管疾病等并發癥。Smith 等[30]對年齡> 65 歲的乳腺癌放療后患者分析發現,高齡患者更易發生放療后甲狀腺功能減退。且有研究表明，多種形式的長期跟蹤隨訪有利于改善甲狀腺功能減退的癥狀[56,57]。因此可以專門建立放療后甲狀腺功能減退患者檔案，并使用多種手段，如電話、短信、微信、電子郵箱等進行長期跟蹤隨訪，高齡患者應進行終身跟蹤隨訪，且為患者提供個性化指導，進行合理健康宣教，精確記載各類相關指標，為臨床醫務人員及時調整治療方案提供可靠依據，這對提高患者健康水平及預后和結局有十分重大意義。

4.5 宣教 甲狀腺功能減退使得機體處于低代謝狀態，胃腸功能低下加上腫瘤放療聯合治療更加加重了患者便秘的情況，所以指導患者改善不良習慣，保持充足睡眠,避免過度勞累,充分保暖。甲狀腺功能減退患者有長期伴有便秘癥狀，腸道蠕動減慢，鼓勵患者少食多餐、食用富含粗纖維的飲食、多食用新鮮的水果蔬菜、少吃辛辣刺激性食物、補充富含碘的食物，如適量海帶、紫菜、加碘面包等，沿腸道蠕動方向進行腹部按摩，形成規律的排便習慣。另外腫瘤是一種高消耗性疾病，應指導患者高蛋白、高維生素、高熱量飲食。開展適當的運動，比如瑜伽、慢跑等，改善患者生活狀態，提升患者生活質量。

4.6 心理健康 腫瘤患者本身就容易發生情緒狀態的改變，加上放療導致甲狀腺功能減退可出現智力低下、遲鈍，及腫瘤放療帶來的并發癥的痛苦久而久之會出現不良的心理情緒如焦慮、抑郁、悲觀、失望等。所以在平時工作中應隨時觀察患者情緒變化，了解患者出現不良情緒的原因，并針對性給予患者心理疏導；應時刻注意患者是否有可引起傷害的物品，謹防患者自殺；鼓勵家屬探視，給予關心支持，增強患者治愈疾病的信心。

高精度的放療技術已經成為了腫瘤治療不可或缺的方法，提高了腫瘤患者的生存率。然而，甲狀腺功能減退在放療患者中也是一項不可忽視的遠期并發癥，如不及時發現及治療，會導致腫瘤患者長期生理狀態不適，引起患者焦慮、抑郁，甚至自殺等情況發生。由于臨床上缺乏對此并發癥的認識，癥狀又如此隱蔽，因此可能錯失最佳治療時機。所以在臨床工作中，做好放療前患者甲狀腺功能的評估，了解放療后甲狀腺功能減退高發人群，做好長期定期隨訪及時發現相應癥狀并處理，防止患者后期心理狀態改變導致自殺，甚至傷他行為的發生，對患者整體健康水平及和諧社會有著極其深遠意義。