GRACE評(píng)分聯(lián)合血漿氧化三甲胺對(duì)ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后院內(nèi)主要心血管不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

馬靜紅 高曼 楊倩 張飛飛 黨懿

《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》指出心血管病中冠心病患病率高居第2位，僅次于腦卒中[1]。其中急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是冠心病的嚴(yán)重類型，為致死致殘的主要原因[2]，住院死亡率高達(dá)5%～8%[3]。直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)仍有部分患者發(fā)生心血管不良事件，如何早期篩查這部分患者并采取針對(duì)性干預(yù)措施是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。研究表明，全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)(GRACE)評(píng)分可預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后短期和長(zhǎng)期死亡率和院內(nèi)主要心血管不良事件發(fā)生率的可能性[4]，但單純利用該評(píng)分進(jìn)行評(píng)分所受限制較多，難以客觀而廣泛地開展[5,6]，這可能與GRACE評(píng)分主要聚焦于患者心臟功能有關(guān)，對(duì)病理變化未考慮，故對(duì)遠(yuǎn)期可能發(fā)生的并發(fā)癥預(yù)測(cè)并不準(zhǔn)確[7,8]。將GRACE評(píng)分與一些損傷相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合進(jìn)行術(shù)后評(píng)價(jià)是目前較為認(rèn)可的評(píng)價(jià)方式。氧化三甲胺(TMAO)通過(guò)增強(qiáng)血小板反應(yīng)性、減少膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和增加巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞的活化參與心血管疾病的進(jìn)展，影響患者的預(yù)后[9,10]。研究表明腸道菌群的代謝物TMAO水平升高，可預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)[11],而早期檢測(cè)急性心肌梗死患者TMAO有助于評(píng)估患者心室重構(gòu)、預(yù)測(cè)臨床預(yù)后[12]。Matsuzawa等[13]研究也發(fā)現(xiàn)，STEMI穩(wěn)定期患者血漿TMAO水平與遠(yuǎn)期心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，本研究探討了GRACE評(píng)分聯(lián)合TMAO水平預(yù)測(cè)STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生主要心血管不良事件(MACE)的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)入組2020年6～11月就診于河北省人民醫(yī)院心臟中心行直接PCI治療的105例急性STEMI患者,其中男82例，女23例；平均年齡(63.31±12.66)歲。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②起病后12 h內(nèi)接受直接PCI；③臨床病例資料完整；(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎、腦血管、血液系統(tǒng)疾病，肥厚型心肌病，擴(kuò)張型心肌病，以及腫瘤晚期患者；②接受溶栓治療和保守治療的STEMI患者；③病歷資料不完整；④影響血液TMAO水平的其他相關(guān)疾病。

1.3 研究方法 所有患者在STEMI診斷后予以負(fù)荷劑量雙聯(lián)抗血小板藥物[阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司分裝)300 mg+氯吡格雷片(吉林博大偉業(yè)制藥有限公司)300 mg或阿司匹林腸溶片300 mg+替格瑞洛片(阿斯利康制藥有限公司)180 mg，藥物的選擇均由轉(zhuǎn)診醫(yī)院或胸痛中心醫(yī)生根據(jù)具體情況選擇，無(wú)人為干預(yù)]，所有患者急診PCI過(guò)程中使用的支架均為藥物涂層洗脫支架。所有患者入院后參照相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[14]，根據(jù)患者的年齡、收縮壓、心率、血肌酐、Killip分級(jí)、心臟驟停、心電圖ST段變化、心肌標(biāo)志物升高，計(jì)算GRACE評(píng)分。并記錄患者院內(nèi)心力衰竭、惡性心律失常(室速、室顫)、靶血管再次血運(yùn)重建(支架內(nèi)血栓形成、非致死性心肌梗死)和心源性死亡的發(fā)生情況。

1.4 資料內(nèi)容 通過(guò)本院電子病例系統(tǒng)搜集研究對(duì)象的基本信息，包括性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、既往病史(高血壓、糖尿病)、總?cè)毖獣r(shí)間。

1.5 實(shí)驗(yàn)室資料 所有患者入院后急診即刻采取肘前靜脈血采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)血漿TMAO；患者均于急診PCI術(shù)后次日清晨空腹抽取肘前靜脈血用于檢測(cè)血常規(guī)、生化指標(biāo)等，以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè)均由本院檢驗(yàn)科完成。

1.6 介入資料 研究對(duì)象的急診PCI手術(shù)均由2名及以上經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資主任醫(yī)師完成，以橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈路徑對(duì)所有STEMI患者進(jìn)行冠脈造影，使用指引導(dǎo)管行直接PCI。術(shù)者視情況決定術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸、冠脈內(nèi)溶栓、球囊預(yù)擴(kuò)張、后擴(kuò)張、支架置入、支架長(zhǎng)度、支架直徑等。

1.7 超聲心動(dòng)圖資料 研究對(duì)象均在急診PCI術(shù)后48 h內(nèi)由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生行床旁二維彩色多普勒心臟超聲檢查，觀察心臟室壁運(yùn)動(dòng)情況，并記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較 根據(jù)PCI術(shù)后院內(nèi)是否發(fā)生MACE分組，非MACE組(89例，84.76%)和MACE組(16例，15.24%)。2組間性別比、年齡、體重指數(shù)、糖尿病史、高血壓史、吸煙史、γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶、TC、TG、LDL、HDL、總?cè)毖獣r(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MACE組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NT-proBNP、GRACE評(píng)分、TMAO水平均顯著高于非MACE組(P<0.05)，LVEF低于非MACE組(P<0.05)。見表1。

表1 2組基線特征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

2.2 2組介入資料比較 2組間在罪犯血管、病變支數(shù)、閉塞病變、冠脈溶栓、血栓抽吸、支架數(shù)量、支架長(zhǎng)度、后擴(kuò)張等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組術(shù)中臨床資料比較 例(%)

2.3 MACE獨(dú)立預(yù)測(cè)因子 將表1中單因素有顯著差異的變量納入二元Logistic回歸分析。納入變量有白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、腎小球?yàn)V過(guò)率、NT-proBNP、GRACE評(píng)分、TMAO、LVEF。多重共線性診斷結(jié)果表明納入模型的白細(xì)胞計(jì)數(shù)與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)之間存在共線性，因此中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)不包括在二元Logistic回歸分析中。二元Logistic回歸結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TMAO(OR=1.010，95%CI 1.000～1.019，P=0.044)、LVEF(OR=0.886，95%CI 0.799～0.984，P=0.023)和GRACE評(píng)分(OR=1.043，95%CI 1.008～1.079 ，P=0.016)是STEMI患者直接PCI術(shù)后院內(nèi)主要心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。見表3。

2.4 GRACE評(píng)分聯(lián)合TMAO預(yù)測(cè)價(jià)值對(duì)院內(nèi)MACE的預(yù)測(cè)能力 ROC曲線結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GRACE評(píng)分(AUC：0.831，95%CI0.685～0.977，P<0.01)，189.5作為GRACE評(píng)分最佳臨界值，靈敏度為75%，特異度為89.9%。TMAO(AUC：0.759，95%CI 0.647～0.871，P=0.001)，80.92作為TMAO評(píng)分最佳臨界值，靈敏度為93.8%，特異度為48.3%。采用二元Logistic回歸模型建立聯(lián)合預(yù)測(cè)因子(GRACE評(píng)分聯(lián)合TMAO)，聯(lián)合預(yù)測(cè)因子=TMAO+0.042/0.01×GRACE。聯(lián)合預(yù)測(cè)因子作為連續(xù)性變量，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)(AUC：0.843，95%CI 0.703～0.983，P<0.01)，靈敏度75%，特異度94.4%，972.25作為聯(lián)合預(yù)測(cè)因子最佳臨界值。見圖1，表4。

表3 MACE獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

圖1 GRACE評(píng)分、TMAO和聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的ROC曲線

表4 GRACE評(píng)分、TMAO及其聯(lián)合對(duì)院內(nèi)MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.5 GRACE評(píng)分、TMAO及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)價(jià)值比較 聯(lián)合預(yù)測(cè)因子與GRACE評(píng)分相比(95%CI-0.0348～0.0587，Z=0.501，P=0.62)、聯(lián)合預(yù)測(cè)因子與TMAO相比(95%CI -0.0520～0.219，Z=1.208，P=0.23)、GRACE評(píng)分與TMAO相比(95%CI-0.0901～0.233，Z=0.868，P=0.39)組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 GRACE評(píng)分、TMAO及其聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值比較

3 討論

對(duì)STEMI患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，早期識(shí)別危險(xiǎn)因素并進(jìn)行干預(yù)，是改善STEMI患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前臨床上對(duì)急性心肌梗死危險(xiǎn)分層評(píng)分常用心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)評(píng)分和GRACE評(píng)分[15]。Matha等[16]表明，GRACE評(píng)分在預(yù)測(cè)STEMI患者院內(nèi)死亡率方面的準(zhǔn)確性優(yōu)于TIMI評(píng)分。研究表明，入院時(shí)的GRACE評(píng)分是30 d隨訪期間MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[17]。GRACE評(píng)分是一個(gè)綜合的評(píng)估系統(tǒng)，可指導(dǎo)臨床診斷、治療和預(yù)后評(píng)估。但是存在一些局限性，包括缺乏反映炎癥的生物標(biāo)志物[18,19]。進(jìn)一步完善GRACE評(píng)分可增加其預(yù)測(cè)STEMI患者院內(nèi)MACE及遠(yuǎn)期預(yù)后的準(zhǔn)確性。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)多攝入富含膽堿、磷脂酰膽堿的動(dòng)物制品(如紅肉、蛋等)會(huì)引起腸道菌群依賴性血漿TMAO水平升高[20]，后者參與并在動(dòng)脈粥樣硬化的病理發(fā)生機(jī)制如下[21]：TMAO水平升高誘導(dǎo)了熱休克蛋白(HSP)表達(dá)增加、激活了巨噬細(xì)胞中SR-AI和CD36的表達(dá)，從而刺激了OX-LDL的攝取和泡沫細(xì)胞的形成；TMAO水平與單核細(xì)胞活化和炎癥呈正相關(guān)；TMAO水平升高導(dǎo)致炎癥，伴隨促炎細(xì)胞因子的表達(dá)增加和抑炎細(xì)胞因子的表達(dá)減少；TMAO還可抑制膽汁酸的合成和膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，有助于血小板過(guò)度反應(yīng)，并增加血栓形成的可能。這使得動(dòng)脈粥樣硬化斑塊更容易破裂[22]。相關(guān)研究表明，空腹血漿中TMAO升高是主要心血管事件的預(yù)測(cè)因子[23]。

本研究顯示，MACE組TMAO、GRACE評(píng)分均高于非MACE組。采用二元Logistic回歸模型建立聯(lián)合預(yù)測(cè)因子(GRACE評(píng)分聯(lián)合TMAO)，聯(lián)合預(yù)測(cè)因子=TMAO+0.042/0.01×GRACE。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，TMAO、GRACE評(píng)分及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子均可預(yù)測(cè)STEMI患者院內(nèi)MACE，聯(lián)合預(yù)測(cè)因子有較大的曲線面積，表明其對(duì)院內(nèi)MACE有較好的預(yù)測(cè)能力。

綜上， GRACE評(píng)分和TMAO是STEMI患者直接PCI后院內(nèi)MACE事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。GRACE評(píng)分聯(lián)合TMAO可以較好的預(yù)測(cè)STEMI患者院內(nèi)MACE的發(fā)生，但并未體現(xiàn)出優(yōu)于單一使用GRACE評(píng)分或TMAO的預(yù)測(cè)價(jià)值。