抗體偶聯藥物在HER2 陽性胃癌中臨床應用的研究進展*

王娜 王紫薇 梅慶云 趙璐 張豆 孔凡銘

胃癌是全球發病率居第5 位和死亡率居第3 位的消化道惡性腫瘤，中國胃癌的發病例數和死亡例數約占世界的50%[1]。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性胃癌的惡性程度高且預后較差，5 年生存率僅為5%～20%[2]。HER2 是胃癌治療中重要的生物標志物和靶點之一，其擴增或過表達在胃癌的發生和發展中起著至關重要的作用。HER2 受體的激活通過胞質和胞核觸發一系列下游信號通路，最終導致腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移[3]。隨著腫瘤分子生物學的深入研究，靶向治療、抗腫瘤血管生成治療和免疫治療以及聯合治療逐漸應用到HER2 陽性胃癌中。ToGA 研究結果確立了曲妥珠單抗聯合化療在 HER2 陽性晚期胃癌一線治療中標準方案的地位[4]，但HER2 陽性胃癌的生存率和總體治愈率仍然較低且不可避免地出現耐藥的問題。為了在曲妥珠單抗耐藥的HER2 陽性晚期胃癌后線治療中取得突破性進展，抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC）作為一種新型抗腫瘤藥物進入臨床研究中。

ADC 是一種將單克隆抗體通過特定的連接子同小分子細胞毒性藥物載荷高效偶聯，從而將抗體的高度選擇性與藥物的抗腫瘤活性聯合應用，為晚期胃癌的精準治療提供了一種更高效的方案[5]。ADC 的設計與制備包括靶抗原、高度特異性針對靶抗原的單克隆抗體、可裂解或不可裂解的化學連接子、非定點偶聯或定點偶聯等連接方式、細胞毒性載荷等重要組成部分[6]。靶抗原的特征包括特異性表達于腫瘤細胞表面而在正常細胞中無表達或低表達，具有良好的穩定性以防止抗體與循環中脫落的抗原結合。單克隆抗體具有高度特異性識別、結合腫瘤細胞抗原，且免疫原性弱、半衰期長、血液循環穩定等特點。連接子具有在血液循環中穩定性好且在腫瘤細胞內部快速分解釋放有效載荷的特性。細胞毒性載荷通過誘導 DNA 損傷或干擾微管蛋白合成等作用進而引起腫瘤細胞凋亡。ADC 具備單克隆抗體的特異性靶向作用從而降低不良反應，具有良好的安全性和耐受性；同時進入腫瘤細胞內部后以高效活性形式釋放足量的小分子細胞毒性藥物從而提高了對腫瘤細胞的殺傷作用。與傳統的小分子細胞毒藥物化療和靶向治療相比，ADC 是一種減毒增效且更優越的治療選擇。本文就ADC 在HER2陽性胃癌中的研究進程和臨床應用進行綜述，探討ADC 的抗腫瘤活性和用藥安全性。

1 獲批治療HER2 陽性胃癌的ADC

1.1 Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）

Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）是一種由靶向HER2 的人源化單克隆抗體通過可切割的四肽連接子偶聯拓撲異構酶Ⅰ抑制劑DXd 而組成的ADC藥物，其藥物抗體比（drug-to-antibody ratio，DAR）為7.7[7]。細胞毒性載荷DXd 通過與拓撲異構酶Ⅰ和DNA 復合物形成穩定結合，導致DNA 雙鏈斷裂和細胞凋亡。其中馬來酰亞胺甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）四肽鏈接子可被溶酶體酶裂解，還可與DXd之間進行自降解，使DS-8201a 在內化進入腫瘤細胞后能迅速水解并釋放DXd[8]。2019 年 12 月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準DS-8201a 用于治療既往接受過兩種或以上抗HER2 療法的無法切除或轉移性HER2 陽性乳腺癌患者[9]。

DESTINY-Gastric01 研究（NCT03329690）是一項隨機、開放的Ⅱ期臨床試驗，該研究共納入187 例既往接受過曲妥珠單抗治療的HER2 陽性晚期胃或胃食管交界處腺癌患者，其中125 例患者接受DS-8201a（6.4 mg/kg，每周1 次）治療，62 例患者接受化療（55 例接受伊立替康治療，7 例接受紫杉醇治療）。DS-8201a 組的客觀有效率（objective response rate，ORR）為51%，化療組的ORR 為14%。DS-8201a 組與化療組相比，中位總生存期（overall survival，OS）分別為12.5 個月和8.4 個月；中位無進展生存期（progressionfree survival，PFS）分別為5.6 個月和3.5 個月；疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為86%和62%。最常見的3 級及以上不良反應是中性粒細胞計數下降（51%vs.4%）、貧血（38%vs.23%）和白細胞計數下降（21%vs.11%）。DS-8201a 組中有12 例患者患有藥物相關間質性肺炎，有1 例患者因藥物相關性肺炎死亡，化療組中無藥物相關性死亡[10]。2021 年的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會以LBA 形式公布了DESTINY-Gastric02（NCT04014075）的研究結果，該研究評估了DS-8201a 在含曲妥珠單抗方案治療中或治療后疾病進展的HER2 陽性轉移性和（或）不可切除的胃或胃食管結合部癌的安全性和有效性。研究結果表明，截至2021 年4 月，在納入評估的79 例西方患者中，其ORR 為38%，其中3 例患者達到完全緩解（complete response，CR），27 例患者達到部分緩解（partial response，PR）；其中位反應持續時間（duration of response，DOR）為8.1 個月，PFS 為5.5 個月，DCR為81%。安全性與既往報道的DS-8201a 安全性特征基本一致，74 例（93.7%）患者出現任何級別的不良反應，21 例（26.6%）患者出現3 級以上不良反應；最常見的導致治療終止的不良反應是肺炎（3.8%）或間質性肺疾?。?.5%）[11]。目前，關于DS-8201a 在HER2 陽性胃癌中療效和用藥安全性的其他臨床試驗，如DESTINY-Gastric03（NCT04379596 ）及DESTINYGastric04（NCT04704934）等正在進一步研究中[12]。

綜上所述，與標準化療方案相比，DS-8201a 治療HER2 陽性晚期胃或胃食管交界處腺癌患者的ORR和OS 有顯著改善。主要不良反應為骨髓抑制和間質性肺炎且安全性可控，在臨床應用中應密切觀察較高的肺部毒性發生率。2021 年1 月，美國FDA 同樣批準DS-8201a 用于治療既往接受過曲妥珠單抗治療的局部晚期或轉移性HER2 陽性胃或胃食管交界處腺癌患者[13]。

1.2 維迪西妥單抗（RC48）

RC48 是一種由人源化赫妥珠單抗（hertuzumab）通過可切割纈氨酸-瓜氨酸二肽連接子偶聯微管蛋白抑制劑甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）而組成的ADC 藥物[14]。MMAE 通過抑制腫瘤細胞中的微管蛋白聚合發揮作用，導致G2/M 期停滯和細胞凋亡。研究證明，RC48 不僅可以提高動物腫瘤模型的抗腫瘤活性，還可以改善胃癌、尿路上皮癌或HER2 低表達乳腺癌患者的臨床結果[15]。

在一項劑量遞增、劑量擴展的Ⅰ期臨床試驗（NCT02881190）中，RC48 在HER2 陽性實體瘤（包括HER2 IHC2+/FISH-胃癌）中顯示出良好的安全性和抗腫瘤活性。該研究共納入57 例患者，第一階段試驗未獲得最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD），二期推薦劑量（recommended phase Ⅱ dose，RP2D）為2.5 mg/kg。研究結果表明RC48 呈劑量依賴性的抗腫瘤活性，其ORR 和DCR 分別為21.0%和49.1%，其PFS 為3.5 個月（95%CI：1.9～5.3）。最常見的3 級及以上不良反應包括中性粒細胞減少（19.3%）、白細胞減少（17.5%）、感覺減退（14.0%）和結合血膽紅素升高（8.8%），其中發生3 例與RC48 治療相關的死亡[16]。在一項單臂的Ⅱ期臨床試驗（NCT03556345）中，該研究納入125 例既往接受二線及以上治療的HER2 陽性局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部癌患者。研究結果表明其ORR 為24.8%（95% CI: 17.5%～33.3%）；DOR 為4.7 個月（95% CI：3.4～6.9）；DCR 為42.4%（95% CI：33.6%～51.6%）；PFS 為4.1 個月（95% CI：3.7～4.9）；中位疾病進展時間（time to progression，TTP）為4.2 個月（95% CI：3.9～5.4）；OS 為 7.9 個月（95% CI：6.7～9.9）。最常見的不良反應是白細胞減少（53.6%）、虛弱（53.6%）、脫發（53.6%）等，最常見的3 級及以上不良反應是中性粒細胞減少（14.4%）、白細胞減少（14.4%）和貧血（5.6%）。45 例（36.0%）患者發生嚴重不良反應且無RC48 治療相關死亡事件發生[17]。

綜上所述，RC48 在既往接受二線及以上治療的HER2 陽性晚期胃或胃食管結合部癌患者中具有廣闊的應用前景。2021 年6 月，國家藥品監督管理局（NMPA）宣布通過優先審評審批程序，附條件批準注射用維迪西妥單抗上市，適用于至少接受過2 種系統化療的HER2 陽性局部晚期或轉移性胃癌和胃食管結合部腺癌患者的治療。

2 尚在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的ADC

2.1 Trastuzumab emtansine（T-DM1）

Trastuzumab emtansine（T-DM1）是一種由曲妥珠單抗（trastuzumab）通過不可切割的硫醚連接子偶聯美坦新含硫衍生物DM1 而組成的ADC 藥物，其DAR 為 3.5[18]。T-DM1 是首個獲得美國FDA 批準用于乳腺癌治療的ADC 藥物[19]，鑒于其在乳腺癌中較為顯著的治療效果和安全性，T-DM1 在晚期胃癌中的臨床研究也備受關注。

GATSBY 研究（NCT01641939）是一項國際化、隨機、開放的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，該研究共納入415 例HER2 陽性晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者，二線采用T-DM1（2.4 mg/kg，每周1 次）或紫杉烷類（多西紫杉醇75 mg/m2，每3 周1 次；紫杉醇80 mg/m2，每周1 次）治療。研究結果表明T-DM1 組和紫杉烷類組的OS 分別為7.9 個月（95%CI：6.7～9.5）和8.6 個月（95%CI：7.1～11.2）；PFS 分別為2.7 月、2.9 個月；ORR 分別為20.6%、19.6%；DOR 分別為4.3 個月、3.7 個月。T-DM1 組3 級及以上不良反應的發生率較低，在接受T-DM1 治療的224 例患者中有134 例（60%），而在111 例接受紫杉烷類治療的患者中有78例（70%），導致停藥、死亡等嚴重不良反應發生率相似。T-DM1 組最常見的3 級及以上不良反應是貧血59 例（26%）和血小板減少癥25 例（11%），而紫杉烷類組為中性粒細胞減少癥43 例（39%）和貧血20 例（18%）[20]。

綜上所述，GATSBY 研究顯示在HER2 陽性晚期胃癌二線治療中，T-DM1 療效并不優于紫杉烷類。T-DM1 治療HER2 陽性晚期胃癌失敗的原因可能為原發灶和轉移灶的胃癌組織中HER2 表達具有較高異質性；T-DM1 的連接子不可裂解，細胞毒性藥物不能穿透細胞膜進入鄰近的癌細胞而發揮旁路殺傷作用。因此在HER2 陽性晚期胃癌一線治療失敗后，仍需大量臨床研究證實通過其他治療方案提高療效。

2.2 ARX788

ARX788 是一種由曲妥珠單抗通過非天然氨基酸技術定點偶聯微管蛋白抑制劑amberstatin（AS269）而組成的新型ADC，其DAR 為1.9[21]。臨床前研究表明，與T-DM1 相比，ARX788 在小鼠體內多個異種移植瘤模型中的抗腫瘤活性顯著增強。在HER2 陽性卵巢癌、胃癌和乳腺癌細胞株（SKOV3、BT474、N-87 和HCC1954）的異種移植瘤模型中，單次注射ARX788 均可誘導所有腫瘤模型快速減小[22]。

ZMC-ARX788-111 研究（CTR20171162）和ARX 788-1711 研究（NCT03255070）是多中心、劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗，ARX788 作為單藥治療HER2 陽性晚期實體瘤。2020 年12 月，第43 屆圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）更新了相關實驗數據，在中國進行的ARX788 治療HER2 陽性晚期乳腺癌Ⅰ期臨床研究（ZMC-ARX788-111）中，1.5 mg/kg 劑量組的ORR 為74%，DCR 為100%；在美國和澳大利亞進行的Ⅰ期HER2 陽性泛腫瘤臨床研究（ARX788-1711）中，1.5 mg/kg 劑量組ORR 為67%，DCR 為100%；ARX 788 耐受性良好，絕大多數不良反應為輕中度且可控。基于以上臨床試驗數據的積極結果，2021 年1 月ARX788 獲得美國FDA 授予的快速通道資格，用于治療已接受過一種或多種抗HER2 治療的晚期或轉移性HER2 陽性乳腺癌；2021 年3 月獲得FDA 授予孤兒藥資格，用于治療HER2 陽性胃癌和胃食管結合部癌。2021 年9 月，中國臨床腫瘤協會（CSCO）學術年會公布了一項Ⅰb 期臨床研究數據，該研究旨在評價ARX788 單藥治療HER2 陽性晚期胃癌/胃食管連接部腺癌的安全性、耐受性和藥代動力學特征。現有研究數據表明ARX788 顯示出初步的臨床緩解和良好的耐受性，具體的安全性和治療效果仍需進一步的數據支持。

2.3 XMT-1 522

XMT-1 522 是一種由IgG1 單抗HT-19 通過Dolaflexin 平臺偶聯areistatin 類似物（auristatin F-hydroxypropylamide，AF-HPA）而組成的新型ADC 藥物，其DAR 為12[23]。HT-19 與曲妥珠單抗的HER2 結合位點不同，AF-HPA 通過抑制微管蛋白聚合，導致G2/M期阻滯和細胞凋亡[24]。一項臨床前研究表明，XMT-1522 對T-DM1 耐藥的HER2 陽性乳腺癌和胃癌細胞系（RN-87、ROE-19、SNU-216）以及小鼠體內的異種移植瘤模型（RN-87 和JIMT-1）均有較強的抗腫瘤作用[23]。在一項開放標簽、多中心的Ⅰb 期臨床試驗（NCT02952729）中，19 例未接受標準治療或治療后進展的晚期HER2 陽性乳腺癌、胃癌和非小細胞肺癌患者接受XMT-1 522 靜脈注射治療。研究結果表明最常見的不良反應是肝酶升高、疲勞、惡心、嘔吐且全部為1 級或2 級不良反應，2 例胃癌患者出現病情穩定（stable disease，SD）且分別持續12 周和6 周以上[25]。綜上所述，XMT-1 522 在治療HER2 陽性胃癌中初步表現出良好的耐受性且有一定的抗腫瘤活性。

2.4 SYD985

SYD985 是一種由曲妥珠單抗通過可切割的纈氨酸-瓜氨酸連接子偶聯多卡霉素類似物vc-seco-DUBA而組成的新型ADC 藥物，其平均DAR 為2.8[26]。SYD985 進入腫瘤細胞后，可與DNA 的小凹槽結合，導致DNA 的不可逆烷基化，進而破壞DNA 的結構導致腫瘤細胞凋亡[27]。臨床前研究表明在曲妥珠單抗敏感的BT474 小鼠異種移植瘤模型中，SYD985 呈現劑量依賴性的抗腫瘤活性[28]。與T-DM1 相比，SYD985在HER2 低表達的乳腺癌異種移植瘤模型中仍具有抗腫瘤活性[29]。在一項劑量遞增、劑量擴展的Ⅰ期臨床試驗（NCT02277717）中，39 例患者納入劑量遞增階段接受治療，146 例患者納入劑量擴展階段接受治療。在劑量擴展階段，最常見的不良反應是疲勞（33%）、結膜炎（31%）和干眼（31%）。10 例患者發生3 級不良反應，1 例患者發生與治療相關的死亡。納入評估的16例胃癌患者中有1 例PR[30]。由此可知，SYD985 在HER2 陽性胃癌中的安全性可控，但治療效果仍需進一步的臨床試驗數據支持。

2.5 MEDI4276

MEDI4276 是一種由靶向HER2 不同表位的雙特異性抗體，通過可切割的連接子偶聯微管蛋白抑制劑AZ13599185 而組成的新型ADC 藥物，其DAR為4[31]。MEDI4276 的雙特異性抗體能夠與HER2 的兩個不同表位相互作用，干擾HER2-HER3 受體二聚化。因此，這種雙特異性抗體既能阻斷配體非依賴性受體的激活，又能阻斷配體依賴性受體的激活[32]。一項臨床前研究表明，MEDI4276 在T-DM1 耐藥的HER2 陽性細胞系（JIMT-1）、HER2 低表達的細胞系（MCF7-GTU 和ZR-75-1）以及在HER2 陽性乳腺癌患者異種移植瘤模型中均表現出顯示強大的抗腫瘤活性[33]。在一項多中心、劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗（NCT02576548）中，47 例HER2 陽性晚期或轉移性乳腺癌或胃癌患者納入評估。其中胃癌患者的OS 為6.5 個月，PFS 為1.8 個月。最常見的不良反應為惡心（59.6%）、乏力（44.7%）、天冬氨酸轉氨酶升高（42.6%）和嘔吐（38.3%）[34]。綜上所述，MEDI4276 具有良好的耐受性和臨床活性，但仍需進一步的臨床研究證實。

ADC 在HER2 陽性胃癌中的部分臨床研究總結見表1。

表1 ADC 在HER2 陽性胃癌中的臨床研究

3 結語

隨著ADC 的設計理念和臨床研究不斷發展和完善，日益增多的ADC 投入到治療HER2 陽性胃癌的研發中。DS-8201a 和RC48 的成功獲批為治療HER2陽性胃癌的臨床應用提供了更大的可能性，ADC 在HER2 陽性胃癌中具有良好的臨床療效和用藥安全性。目前仍存在ADC 的耐藥和脫靶毒性等挑戰，因此需要獲取更多臨床試驗數據，不斷明確ADC 在 HER2陽性胃癌治療中的療效和安全性。