兒童變應性鼻炎舌下免疫治療隨訪管理的最佳證據總結

鐘梅芳，呂云霞，黃麗華，鄧永芳，蘇麗香，莫襯章

兒童變應性鼻炎(allergic rhinitis,AR)，即兒童過敏性鼻炎，指機體暴露于變應原后主要由免疫球蛋白E(IgE)介導的鼻黏膜非感染性炎性疾病，其中舌下免疫治療(sublingual immunothempy,SLIT)是一種通過口腔黏膜給予過敏源疫苗，使病人逐漸獲得免疫耐受的特異性免疫療法[1]。全球兒童變應性鼻炎的發病率為2%～25%，我國兒童變應性鼻炎發病率為15.79%，且發病率呈逐年上升趨勢[2-3]。變應性鼻炎的治療應遵循“防治結合，四位一體”的原則，即環境控制、藥物治療、免疫治療和健康教育[4]。國內外大量研究已證實舌下免疫治療具有可靠的有效性及安全性[5-6]，且阻斷和逆轉病程的作用是藥物治療所不能替代的[7]，由于舌下免疫治療的典型療程通常為3～5年，病人的依從性直接決定了治療效果[8]。研究表明，兒童SLIT治療依從性差，主要原因包括對治療認識不足、缺乏專業的護理和專業人士監督、不良反應的出現等[9-10]。由專業人員對SLIT患兒進行隨訪管理，可以監測療效和安全性，提高患兒的依從性[11]。近年來，對接受SLIT的兒童及照護者進行管理方式和依從性的探索[12]，但對于臨床實踐仍然缺乏較高級別的證據。世界各國關于變應性鼻炎及免疫治療的指南不斷更新與頒布，但針對兒童變應性鼻炎舌下免疫治療隨訪管理的證據較為分散，且常與適用于成人變應性鼻 炎治療的證據相伴而行，臨床人員在應用這些證據時存在諸多障礙。因此，本研究旨在全面檢索國內外有關兒童變應性鼻炎舌下免疫治療隨訪管理的高質量證據，進行評價、提取、歸納和整合，為正進行的相關科研課題提供文獻基礎，為從事相關專業的臨床醫護人員提供實踐的科學依據。

1 方法

1.1 問題確立 根據PIPOST模式確立證據總結的具體問題[13]，即證據應用的人群(population,P)：舌下免疫治療變應性鼻炎的兒童；干預措施(intervention,I)：定期隨訪、教育、規范用藥、處理不良反應、評估療效等；證據應用的專業人員(professional,P)：臨床醫護人員；結局(outcome,O)：變應性鼻炎兒童舌下免疫治療的依從性及治療效果、家屬對舌下免疫治療變應性鼻炎兒童的隨訪管理的滿意度、醫護人員對舌下免疫治療變應性鼻炎兒童的隨訪管理的知識水平；證據應用場所(setting,S)：耳鼻喉科門診；證據類型(type of evidence,T)：臨床決策、指南、證據總結、系統評價、專家共識/立場聲明。

1.2 文獻檢索策略 由于變應性鼻炎的發病人群比較廣泛，兒童變應性鼻炎的證據往往與其他年齡段人群相伴而行，因此本研究使用的中英文檢索詞均未使用“兒童/兒科”或“children/pediatric”進行限定，以便更廣泛地獲得與本研究主題相關的潛在證據來源。以“allergic rhinitis”“immunotherapy/sublingual immunotherapy/immunologic”和“follow-up care/management/nursing”為英文檢索詞，“變應性鼻炎/過敏性鼻炎”“免疫治療/舌下免疫治療”“隨訪管理/隨訪教育/延續護理”為中文檢索詞，按照證據資源分布的“6S”模型[14]，計算機檢索UpToDate、Joanna Briggs Institute(JBI)、Cochrane Library、GIN、SIGN、美國耳鼻喉頭頸外科學會基金會網站(American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery Foundation,AAO- HNSF)、世界過敏組織網站(World Allergy Organization,WAO)、歐洲變態反應和臨床免疫學學會網站(European Academy of Allergy and Clinical Immunology,EAACI)、美國過敏哮喘和免疫學學會網站(American Academy of Allergy,Asthma and Immunology,AAAAI)、中國指南網。補充檢索PubMed、中國知網(CNKI)、維普、萬方和中國生物醫學數據庫。檢索時限為2010年 1月—2021年12月。

1.3 文獻的納排標準 納入標準：研究對象為年齡5～14歲的舌下免疫治療變應性鼻炎的兒童；內容涉及舌下免疫治療的變應性鼻炎兒童及家屬的隨訪管理；證據類型為臨床決策、指南、證據總結、系統評價、專家共識/立場聲明；文獻語種為中文或英文。排除標準：無法單獨分離出適用于兒童證據的文獻；不能獲得全文、數據不完整或已更新的文獻。

1.4 文獻的質量評價 按照文獻的類型，選擇相應的質量評價工具。采用AGREE Ⅱ臨床指南研究與評價系統對指南實施量化評分[15]，排除質量等級為C級(得分<30%的領域數≥3個)的指南。采用AMSTER 2評估量表對系統評價進行評價[16]。采用JBI專家共識評價工具(2016)[17]對專家共識/立場聲明進行質量評價。證據總結和高級臨床決策的質量評價，則按照提取的證據所依據的原始文獻類型選擇對應的評價量表。所納入文獻均由2名全日制護理學碩士學歷且經過循證護理與證據轉化方法學系統培訓的研究人員根據文獻類型相應的標準獨立進行質量評價。評價意見有不一致時由第3名循證人員討論后再確定。當不同來源的證據有沖突時，本證據總結遵循優先提取循證證據、高質量證據、最新發表的權威文獻的納入原則。

1.5 證據的分級與匯總 逐篇閱讀納入的文獻，根據PIPOST進行提取，再根據主題進行匯總。當不同出處的證據結論存在矛盾時，遵循高質量、新發表證據優先的原則。本證據總結采用2014版JBI證據預分級及證據推薦級別系統對證據進行級別評定[18]，根據證據的類型把證據等級劃分為1～5級，并根據證據的可行性、適用性、臨床意義和應用效果，將證據推薦分為A級(強)推薦和B級(弱)推薦。本證據總結內容匯總過程由專家團隊進行質量控制，包括2名循證方法學家、2名兒童免疫專科門診副主任護師、2名護士長，其中4名經過規范化的變應原特異性免疫治療培訓。參與本證據總結的作者均沒有接受任何過敏源產品公司的資助或建議，本證據總結只討論基于證據的已證明有效的標準化舌下免疫治療變應原制劑。

2 結果

2.1 納入文獻的一般特征 本研究排除不符合納入標準的，最終納入文獻16篇[1,4,8-11,19-28]，包括臨床決策1篇，指南6篇，證據總結1篇，系統評價2篇，專家共識/立場聲明6篇。其中，納入的1篇臨床決策[19]，4篇指南[4,9,11,23]，1篇最佳證據總結[24]，1篇系統評價[26]，4篇專家共識/立場聲明[10,20,22,28]，明確指出部分證據既適用于成人，也適用于兒童，因此特納入以上文獻并分離適用于兒童病人的證據進行匯總。納入文獻的一般資料見表1。

表1 納入文獻的一般特征

2.2 納入文獻的質量評價結果 由于本研究納入的1篇臨床決策來源于UpToDate[19],其中證據對應的1篇原始文獻為美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)頒布的處方信息[29]，故不需進行文獻質量評價。其他納入的文獻，包括JBI證據總結對應的原始文獻[24]、指南[1,4,8-9,11,23]、系統評價[25-26,30-33]、專家共識/立場聲明[10,20-22,27-28]，由2名循證人員獨立進行文獻質量評價。

2.2.1 指南 本研究共納入6篇指南[1,4,8-9,11,23]，2篇來源于中國指南網[1,23]，1篇來源于美國AAO-HNSF[4]，2篇來源于歐洲EAACI[8-9]，1篇來源于PubMed[11]。各指南質量評價得分見表2。

表2 納入指南的質量評價結果

2.2.2 系統評價 共納入2篇系統評價[25-26]，1篇來自于PubMed[25]，除條目3“是否解釋了選擇系統評價納入研究設計類型的原因”評價結果為“否”外， 其他條目均為“是”，整體質量偏高，予以納入；另1篇來自于Cochrane Library[26]，盡管發表已有10年，但因沒有相關的更新，且該研究設計較完整、整體質量高，所以予以納入。

2.2.3 證據總結 本研究納入1篇JBI證據總結[24]，證據來源于1篇指南[4]和4篇系統評價[30-33]。1篇指南[4]來源于美國AAO-HNSF，具體評價結果見上述指南評價結果。4篇系統評價皆來源于PubMed，內容均為論述舌下免疫療法治療變應性鼻炎的有效性和安全性。其中Li等[30]的研究除條目2“是否報告研究方法在實施前就已確立，是否報告與計劃書不一致的情況”和條目15“如果進行定量合成，作者是否對發表偏倚作了充分調查，并討論了其對研究結果的可能影響”的評價結果為“否”外，其他條目評價均為“是”。Nurmatov等[31]和Dhami等[33]的研究所有條目評價結果均為“是”，設計嚴謹，整體質量較高。Huang等[32]的研究在條目4“是否使用了全面的文獻檢索策略”評價結果為“部分是”，條目5“是否由2人單獨進行文獻篩選”、條目6“是否由2人單獨進行數據提取”和條目7“是否提供了排除文獻的清單和理由”評價為“否”，其他條目評價均為“是”。

2.2.4 專家共識/立場聲明 納入6篇專家共識/立場聲明[10,20-22,27-28]，其中1篇立場聲明來源于世界過敏組織[20]，2篇立場聲明來源于歐洲EAACI[21-22]，3篇立場聲明的所有條目質量評價結果均為“是”，整體質量高，予以納入；1篇專家共識來源于萬方數據庫[27]，質量評價結果除了在條目2“該文章的觀點是否在該領域具有代表性”為“否”外，其余條目評價均為“是”，另外2篇專家共識來源于PubMed[10,28]，所有條目質量評價結果均為“是”，整體質量較高，予以納入。

2.3 證據匯總 本文從納入的 16 篇文獻中進行兒童變應性鼻炎舌下免疫治療隨訪管理的證據提取，最終從隨訪時間和方式、用藥的宣教、不良反應及管理、療效的評估4個方面的內容進行證據總結，形成了28條最佳證據，見表3。

3 證據分析

3.1 隨訪時間和方式 由于病人的依從性對于舌下免疫治療的療效至關重要，且由于舌下免疫治療是在家中自行管理，因此必須定期追蹤隨訪病人[20]。但是，關于隨訪的時間和方式，目前國內外指南沒有給出標準的實踐方案。本研究中的第1條證據強調要給每一位開始接受舌下免疫治療的變應性鼻炎兒童建立免疫治療檔案，從此便確立醫患之間的隨訪關系，且要求詳細記錄患兒今后的每一次隨訪信息。第2條～第5條證據闡明需要通過投入更多的精力和時間去隨訪患兒及監護人，系統地解決他們的問題，方可提高患兒治療的依從性。在隨訪時間上要求盡量縮短隨訪的間隔，建議至少每3個月隨訪1次，且要維持至治療后2年。在隨訪方式上要求靈活多變，應根據實際情況選用合適的工具，除了通過門診隨訪，還可使用電話、微信、短信或手機應用程序等通信技術。

3.2 用藥的宣教 免疫治療策略表明，在隨訪過程中給予恰當的用藥宣教，加強患兒和監護人對免疫治療知識的掌握，更有利于提高免疫治療的有效性和依從性[20]。本研究中第6條～第10條證據總結了關于標準化舌下免疫治療變應原制劑的用法、用量及服用時間等注意事項。但值得注意的是，由于國內外市場上有眾多的舌下免疫治療產品，因此在對患兒及監護人進行用藥宣教時嚴格參照具體的舌下免疫治療產品說明書進行指導，尤其是關于舌下免疫治療開始-遞增-維持治療的時間與劑量關系。第11條證據建議5歲以上的兒童方可實施舌下免疫治療[20-21]，是綜合考慮到低齡兒童舌下免疫治療的療效和安全性。事實上，對于兒童舌下免疫治療的起始治療年齡，目前國內外沒有嚴格的限制標準。在臨床實踐中應當充分衡量患兒治療的風險/效益比，并與其監護人共同決策治療的方案。第12條～第15條證據總結了關于兒童舌下免疫治療的使用禁忌證，包括嚴重的哮喘、口腔炎癥、胃腸道感染、急性感染或發熱等。對于兒童舌下免疫治療的禁忌證種類，國內外的研究較為一致，但針對停藥后如何恢復舌下免疫治療還有待深入研究。

3.3 不良反應及管理 第12條～第15條證據概括了兒童舌下免疫治療的不良反應種類、程度、劃分標準及應對措施等內容。雖然，舌下免疫治療的大多數不良反應僅為輕中度的局部反應，全身反應比較罕見，目前還沒有導致死亡的病例報告[4]。但是，局部反應是比較常見，如口腔黏膜的不良反應可影響高達75%的病人[28]，且通常發生在家里，沒有任何醫學觀察。國內外不少研究也表明，局部不良反應是兒童終止舌下免疫治療的最主要原因之一。因此，在免疫開始-遞增治療階段的隨訪中，應重點關注并指導患兒及監護人如何識別和應對在治療過程中可能出現的不良反應，并把出現了的不良反應情況翔實記錄在患兒的免疫治療檔案里。對于舌下免疫治療不良反應分級系統，目前國內外指南沒有統一的標準，但在臨床實踐中比較推崇使用WAO的國際分級標準。

3.4 療效的評估 第24條～第28條證據是目前國內外研究兒童舌下免疫治療療效的常用評估指標和方法，包括變應性鼻炎癥狀評分法、輔助用藥評分法及兒童生活質量問卷等[22]。值得強調的是，由于監護人是低齡患兒的最密切接觸者，最能動態且持續觀察患兒的反應，關鍵是讓他們參與到舌下免疫治療療效的評估中；由于6歲以上的兒童，最能切身感知并表達舌下免疫治療的療效，允許他們可獨立進行評分。因此，在免疫維持治療階段的隨訪中，醫護人員應向患兒及監護人闡明掌握標準化的舌下免疫治療療效評估法的重要性，且教會患兒及監護人在家中如何進行評分和記 錄，為今后治療方案的維持或調整提供重要的參考依據。

4 結論

本研究總結了有關兒童變應性鼻炎舌下免疫治療隨訪的最佳證據，建議臨床醫護人員重視對兒童變應性鼻炎舌下免疫治療的隨訪管理，圍繞隨訪的時間和方式、用藥的宣教、不良反應及處理和療效的評估等內容制定出有效、可行的、個體化的隨訪管理方案。在隨訪中，始終以病人為中心、以證據為基礎的溝通策略[8]，充分理解患兒及監護人對治療存在的擔憂，共同參與有關治療的決策，以積極解決影響治療依從性的問題。但本研究納入的文獻主要為國外文獻，研究者對隨訪的觀點和態度不盡相同，且影響兒童舌下免疫治療依從性的因素比較復雜，建議在證據應用過程中要結合患兒及監護人的意愿及具體的臨床情景。證據中對變應性鼻炎兒童舌下免疫治療的隨訪時間間隔和具體方式研究尚不充分，建議今后進行進一步的深入探討，以提高患兒治療的依從性、安全性及有效性。