調肝防早方干預肝郁化火型女童特發性性早熟的臨床療效研究*

河北中醫學院研究生學院

王 斌 劉惠瑾△ 趙 莉△ 李利霞△ 劉歡顏 范風穎 喬孟園 田曉晨(石家莊 050091)

提要 目的：研究調肝防早方干預特發性中樞性性早熟(ICPP)女童(肝郁化火證)的臨床療效。方法：門診收集2020年10月至 2021年 6月60例ICPP女性患兒，并將其隨機納入丹梔逍遙丸組與調肝防早方組，每組30名患兒。分別通過給予丹梔逍遙丸、調肝防早方干預, 觀察其干預前后乳房Tanner分期、促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、血清雌激素(E2)、類胰島素一號增長因子(IGF-1)、食欲素(orexin)水平的變化、子宮、卵巢體積、最大卵泡直徑及中醫證候積分。結果：調肝防早方組乳房Tanner分期較干預前變化顯著(P<0.05)，丹梔逍遙丸組與前比較差異無顯著性(P>0.05)。2組干預后血清LH、FSH、E2水平均較前降低(P<0.05)，且調肝防早方組降低更顯著(P<0.05)。2組干預后血清IGF-1水平均較干預前降低(P<0.05)，orexin水平均較前升高，且調肝防早方組變化更明顯(P<0.05)，表明調肝防早方可有效調節IGF-1、orexin水平。2組干預后子宮體積、最大卵泡直徑均較前明顯降低(P<0.05)，且以調肝防早方組為著(P<0.05)。調肝防早方組干預后卵巢體積較前明顯縮小(P<0.05)，丹梔逍遙丸組則較前比較無明顯差異(P>0.05)。2組患者干預后中醫證候總積分均較前降低(P<0.05)，且調肝防早方組降低更明顯(P<0.05)。結論：調肝防早方干預ICPP女童(肝郁化火證)可減緩乳房發育,降低激素及IGF-1水平，減小子宮體積、卵巢體積、最大卵泡直徑、減輕中醫證候。中醫治療ICPP為臨床提供了新思路、新方法,且療效確切。

女童8歲前，男童9歲前出現的非器質性病變引起的第二性征的發育稱為特發性中樞性性早熟(ICPP)，此類型多為女孩。由于性腺軸提早啟動，而導致正常生長受限，終身高受損，亦會引發心理問題和社會問題[1]。當前國內外指南建議使用藥物干預中樞性性早熟,如促性腺釋放激素類似物(GnRHa)，以延緩性腺的發展和在成年生活造成嚴重的傷害，但是GnRHa不僅降低生長激素峰值，導致生長放緩，而且長期用藥的安全性還需要進一步研究，且費用昂貴[2]。中醫干預為臨床提供新思路、新方法、療效確切且費用較低，可于臨床更好地服務于ICPP廣大患兒。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年10月至 2021年 6月就診于河北省中醫院兒科門診的ICPP(肝郁化火型)女童為研究對象，選擇年齡在6～10歲之間，同時滿足中醫辨證屬于肝郁化火證的患兒60例，分為丹梔逍遙丸組與調肝防早方組，每組30例。(1)丹梔逍遙丸組，年齡(7.24±0.59)歲，體質量(25.36±2.07)kg，身高(128.97±7.02)cm，病程(1.16±0.21)年；(2)調肝防早方組，年齡(7.20±0.54)歲，體質量(25.62±2.21)kg，身高(128.53±6.83)cm，病程(1.10±0.27)年。2組ICPP女童一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準：參照《中樞性性早熟診斷及干預共識(2015)》[3]。女童8歲前出現第二性征發育或10歲前月經來潮；B超示子宮、卵巢容積增大，可見直徑大于4 mm的卵泡；線性生長加速；下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)啟動，性激素水平升高。

1.2.2 中醫診斷標準：參照《中醫兒科臨床診療指南·性早熟(修訂)》[4]性早熟肝郁化火證。表現為乳房提前發育、脹痛，月經來潮，陰部發育；伴有情志不安，溲赤便秘，失眠多夢，舌色紅、苔黃，脈象弦數。

1.3 納入標準 (1)符合上述西醫診斷和中醫辨證分型診斷的女童；(2)取得患兒父母的知情同意；(3)獲得河北省中醫院倫理委員會批準(倫理號：HBZY2021-KY-066)。

1.4 排除標準 (1)辨證為非肝郁化火證型；(2)同時患有嚴重的心、腎、肝功能障礙。

2 干預方案

2.1 調肝防早方組 給予調肝防早方顆粒劑干預(組方：醋柴胡、當歸各12 g，川芎6 g，白芍、菝葜、麩炒白術各10 g，茯苓15 g，夏枯草8 g，益母草10 g，荊芥6 g，牡丹皮10 g，甘草6 g)，日1劑，分早晚2次開水沖服。干預3個月為1個療程，連續干預2個療程。

2.2 丹梔逍遙丸組 給予丹梔逍遙丸(昆明中藥廠有限公司，國藥準字Z53020866)干預，1次6 g,1日2次，干預3個月為1個療程，連續干預2個療程。

3 干預效果

3.1 觀察指標

3.1.1 乳房 Tanner 分期：分別于用藥前后評估患者乳房Tanner分期。Ⅰ期僅為乳頭突出；Ⅱ期為乳暈略增大及乳房硬結；Ⅲ期為乳房及乳暈明顯增大；Ⅳ期為成熟乳房 。

3.1.2 中醫證候積分：癥狀表現為乳房發育、月經來潮、乳房脹痛、心煩易怒、便秘溲赤，根據每項癥狀由輕到重記為1～3分，總分為中醫證候積分。

3.1.3 輔助檢查：分別于用藥前后行盆腔超聲檢查，測量子宮、卵巢體積及最大卵泡直徑(注：體積=長×寬×厚度×0.523)；血清促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、血清雌激素(E2)、類胰島素一號增長因子(IGF-1)、食欲素(orexin)水平。

3.2 療效判定標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》制訂。顯效：乳房縮小至TannerⅠ期，陰道分泌物消失，性激素、B超檢查恢復正常，中醫證候積分減少>70%；有效：乳房明顯縮小，陰道分泌物減少，性激素無升高、B超示子宮卵巢容積無增大，30%<中醫證候積分減少≤70%；無效：性征繼續發育，觀察指標均無改善。

3.3 統計方法 所有數據均采用SPSS23.0統計軟件進行處理和分析，計量資料若滿足正態分布用t檢驗，計數資料用卡方檢驗，P<0.05認為差異有顯著性。

4 結果

4.1 2組臨床療效情況 干預2個療程后，調肝防早方組30例中有效26例，總有效率為86.7%；丹梔逍遙丸組有效20例，總有效率為66.7%。經卡方檢驗，χ2=6.171，P=0.046<0.05，差異有顯著性。說明調肝防早方組總有效率高于丹梔逍遙丸組。詳見表1。

表1 2組臨床療效情況比較 [例(%)]

4.2 乳房Tanner分期情況 用藥前2組患者乳房Tanner分期比較差異無顯著性，(Z=-1.229，P>0.05)；調肝防早方組用藥后較本組干預前改善明顯(P<0.05)，丹梔逍遙丸組較本組干預前無明顯差異(Z=-1.732，P>0.05)。表明調肝防早方可有效改善乳房發育。詳見表2。

表2 2組乳房Tanner分期情況比較 (例)

4.3 干預前后2組血清LH、FSH、E2水平情況 干預前2組患者血清LH、FSH、E2水平情況比較差異無顯著性(P>0.05)。2組患者干預后血清LH、FSH、E2水平均較干預前降低(P<0.05)，且調肝防早方組較丹梔逍遙丸組降低更明顯(P<0.05)。表明調肝防早方可有效降低LH、FSH、E2水平。詳見表3。

表3 2組干預前后血清 LH、FSH、E2 水平情況比較

4.4 干預前后2組血清IGF-1、orexin水平情況 干預前2組患者血清IGF-1、orexin水平比較，差異無顯著性(P>0.05)。2組干預后血清IGF-1水平均較干預前降低(P<0.05)，orexin水平均較前升高，且調肝防早方組較丹梔逍遙丸組變化更明顯(P<0.05)。表明調肝防早方可有效調節IGF-1、orexin水平。詳見表4。

4.5 2組干預前后卵巢體積、子宮體積、最大卵泡直徑情況比較 干預后2組患者子宮體積、最大卵泡直徑均較前明顯降低(P<0.05)，且調肝防早方組降低更明顯(P<0.05)。調肝防早方組干預后卵巢體積較前明顯縮小(P<0.05)，丹梔逍遙丸組干預后卵巢體積較前比較差異無顯著性(P>0.05)。表明調肝防早方可有效縮小卵巢體積、子宮體積、最大卵泡直徑。詳見表5。

4.6 2組干預前后中醫證候總積分情況 2組患者中醫證候總積分干預前比較，差導無顯著性，(P>0.05)。2組患者干預后中醫證候總積分均較前降低(P<0.05)，且調肝防早方組降低更明顯(P<0.05)。表明調肝防早方可有效改善患者中醫癥狀。詳見表6。

表4 2組干預前后血清IGF-1、orexin水平情況比較

表5 2組干預前后卵巢、子宮體積,最大卵泡直徑情況比較

表6 2組患者干預前后中醫證候總積分情況比較 分)

5 討論

“性早熟”屬中醫學中“月經先期”“女童稚乳癘”“乳癖”等范疇。肝藏血，并通過三陰交、曲骨、百會、分別與沖、任、督脈通于胞宮，《圣濟總錄》中云：“婦人以沖任為本，若失于調理，……結聚乳間，或硬或腫，疼痛有核。”反映了古代醫家重視性發育與肝及沖任二脈關系。肝主疏泄，調暢氣機，兒童“肝常有余”且肝為女子之先天，肝經分布脅肋，繞陰器。鄧傳超等[5]發現，現代兒童大多更易接觸社會不良信息及學業壓力，更容易導致肝氣郁結。肝為剛臟，性屬木，主升發，喜條達而惡抑郁，若情志不順，氣機郁結而化火；若火熱迫血妄行，則天癸早至；若沖任失調，經絡不通，則乳房硬結疼痛[6]。則應以調肝為大法，予調肝防早方加減以疏肝瀉火、軟堅散結。組方為醋柴胡、當歸、白芍、川芎、白術、茯苓、麥芽、夏枯草、菝葜、牡丹皮、荊芥、甘草。柴胡氣味輕升，醋制既可更好引藥入肝經，調節氣之升降,疏肝解郁、疏散退熱，研究表明柴胡皂苷可發揮弱雌激素作用[7]。白芍味酸苦、性寒，可養血調經、斂陰抑陽、柔肝止痛，配伍當歸可增強養血理血作用共同緩解月經先期問題，研究表明白芍有效成分可調節大鼠子宮平滑肌收縮，與柴胡相配可減少雌激素對乳腺的刺激[8]。川芎與當歸合方，名曰佛手散，則補血而不滯，活血而不伐。小兒脾常不足，加之盲目進補，營養過剩，易致脾失健運，配伍麩炒白術、茯苓、甘草，既健脾以益氣血生化之源，又可實土以防木侮；荊芥辛，微溫，歸肺、肝經，辛以達風木之氣，溫以發相火之郁，可透肝經郁熱，疏肝郁之氣，配伍白術以防其滯膈滿中之弊。夏枯草苦寒，可清肝火、散郁結，有利于減輕乳房結節，夏枯草可抑制下丘腦GT1-7細胞中促性腺激素釋放激素(GnRH)表達[9]；菝葜味甘平，有活血化瘀、降脂、抗衰老，神經保護作用，所含皂苷元可以通過作用于親吻素-1(Kiss-1)/內源性G蛋白偶聯受體54(GPR54)系統調節下丘腦-垂體-性腺(HPG)，降低GnRH、垂體促性腺激素釋放激素受體(GnRH-R)、Kiss-1的表達治療性早熟[10]。生麥芽入肝經，有生發之性，實兼消化之力，可行氣消乳散結，其所含麥角胺類物質可抑制泌乳素釋放[11]。牡丹皮辛、苦、微寒，可清熱涼血、活血化瘀，此外，方中當歸、茯苓等藥味亦可養心安神，有“心腎相交”“之意。

現代醫學認為生殖功能受下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)調控，Kiss-1基因是中樞性性早熟的明確病因[12]。kisspeptin是Kiss-1基因編碼產物神經肽。kisspeptin通過與其受體(GPR54)結合，作用于GnRH神經元，刺激促性腺激素釋放，導致外周血中促性腺激素的濃度升高，青春期啟動。食欲素(orexin)是由下丘腦分泌的一類神經肽，不僅能參與能量代謝調控,還參與下丘腦-垂體-性腺軸的調控[13],研究表明食欲素可下調Kiss-1基因和GnRH基因表達，降低大鼠青春前期及青春期血清性激素水平，抑制HPGA啟動與發展[14]。IGF-1是一種主要由肝細胞和中樞神經系統產生的多肽蛋白,可調控GnRH的分泌和女性青春期啟動[15]。李翠萍等[16]發現，IGF-1可通過上調GnRH mRNA表達水平促進GnRH釋放，研究表明[17]IGF-1在青春期升高迅速，Tanner4期達到高峰，之后逐漸下降。

本臨床研究結果顯示，調肝防早方組干預后乳房發育分期改善優于丹梔逍遙丸組，2組干預后子宮體積、最大卵泡直徑均較前減小，且調肝防早方組優于丹梔逍遙丸組；調肝防早方組用藥后卵巢體積較前明顯減小，丹梔逍遙丸組則差異無顯著性。2組干預后血清LH、FSH、E2水平均較前降低，且調肝防早方組降低更明顯，表明調肝防早方對于ICPP女童(肝郁化火證)能有效延緩患兒乳房發育，縮小卵巢、子宮體積、最大卵泡直徑，降低性激素水平。2組干預后血清IGF-1水平均較干預前降低(P<0.05)，orexin水平均較前升高，且調肝防早方組變化更明顯(P<0.05)。因此調肝防早方對肝郁化火型ICPP女童具有明確的治療作用，其機理可能是通過降低IGF-1水平，升高orexin水平，調控GnRH基因表達。

綜上，調肝防早方干預肝郁化火型ICPP女童可改善患兒乳房發育，縮小卵巢、子宮體積及最大卵泡直徑，降低性激素、IGF-1水平，為臨床提供了新思路、新方法，且療效確切。