基于傾向性評分匹配分析全身免疫炎癥指數對胰腺癌患者生存期的預測價值

韓榮雙 田字彬 江月萍 王小瑋 劉雪純 畢盛華 荊雪

青島大學附屬醫院消化內科，青島 266003

胰腺癌是全球第三大癌癥相關性死亡原因，5年生存率約為9%[1]。國家癌癥中心數據顯示，2020年中國胰腺癌患病人數約12.5萬，死亡人數約12.2萬[2]。胰腺癌病理類型以胰腺導管腺癌最為常見，約占所有胰腺癌病理類型的90%[3]。胰腺癌早期癥狀不典型，且易與其他消化系統疾病相混淆[4]，出現典型癥狀時大多數已屬于中晚期，僅有20%的患者能進行根治性切除[5]。因此，發現有效的預測因子對指導精準治療尤為重要。近來有研究表明，許多炎癥和免疫相關生物標志物對胰腺癌患者的預后具有預測價值[6]。術前炎癥免疫相關指標，如全身免疫炎癥指數(systemic immune-inflammation index, SII)是通過外周血血小板計數、中性粒細胞和淋巴細胞計數計算獲得的綜合炎癥指標，多項研究顯示高水平SII與胰腺癌患者不良預后相關[6-7]，與患者的總生存期及無病生存期呈負相關。本研究旨在應用傾向性評分匹配分析SII對胰腺癌患者生存期的預測價值。

資料與方法

一、研究對象

回顧性收集2000年1月至2019年12月間青島大學附屬醫院收治并經病理證實的457例胰腺導管腺癌患者的臨床資料。排除標準：(1)無法行隨訪者；(2)資料缺失或不全；(3)合并其他部位惡性腫瘤；(4)合并血液系統疾??；(5)合并感染。

二、觀察指標及分組

記錄患者的一般資料，包括基線特征：年齡、性別；入院時臨床表現：有無黃疸、胰腺炎、糖尿?。恍g前實驗室檢查指標：血CA19-9、總膽紅素水平，中性粒細胞計數、血小板計數、淋巴細胞計數；有無行根治性手術；術后病理特征：腫瘤部位、腫瘤TNM分期(AJCC第八版)。SII計算公式為血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數，根據約登指數確定SII最佳臨界值為765，根據此值將患者分為高SII組和低SII組。

三、隨訪

通過查閱患者門急診及住院病歷、電話及短信回訪的方式進行隨訪，隨訪截止日期為2020年12月。主要研究指標為總生存期，定義為胰腺癌確診至死亡或最后一次隨訪之間的時間。

四、統計學處理

采用SPSS 24.0軟件進行數據分析。臨床基線資料的單因素分析采用t檢驗和χ2檢驗。為降低組間選擇偏倚，采用R語言4.0.4軟件的傾向性評分匹配程序將相關的協變量包括年齡、性別、黃疸、胰腺炎、糖尿病、CA19-9、總膽紅素、是否根治性手術、TNM分期、腫瘤部位納入logistic回歸模型，計算得到相應的傾向性評分，然后對高SII組和低SII組患者進行1∶2匹配，卡鉗值取0.1。采用Cox比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析患者總生存期相關的預后因素。采用Kaplan-Meier法計算累積生存率，并繪制生存曲線，Log-Rank檢驗用于評估組間差異。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、傾向性評分匹配前后患者的臨床特征比較

332例低SII組患者及125例高SII組患者的臨床特征見表1。傾向性評分匹配分析前，低SII組和高SII組患者的有無胰腺炎、血總膽紅素水平、是否根治性手術及TNM分期差異有統計學意義(P值均<0.05)。傾向性評分匹配后，低SII組182例，高SII組113例，兩組間除CA19-9外，其余上述臨床指標差異均無統計學意義(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

二、傾向性評分匹配前后胰腺癌患者總生存期的單因素及多因素分析

傾向性評分匹配分析前，單因素分析結果顯示，CA19-9水平、SII、是否行根治性手術、不同TNM分期均與胰腺癌患者總生存期相關；多因素分析結果顯示，以上因素均為胰腺癌患者總生存期的獨立危險因素(P值均<0.05)，其中SII(HR=1.981，95%CI1.527～2.570，P<0.001)與總生存期顯著相關(表2)。傾向性評分匹配后，單因素分析結果顯示，CA19-9水平、SII、是否行根治性手術、不同TNM分期均與胰腺癌患者總生存期相關；多因素分析結果顯示，高CA19-9水平、高SII、未行根治性手術切除及更差的TNM分期為患者總生存期短的獨立危險因素，其中高SII(HR=1.882，95%CI1.446～2.450，P<0.001)與患者預后差呈顯著相關(表3)。

三、傾向性評分匹配前后高低SII組胰腺癌患者的生存曲線

傾向性匹配評分前，高SII組患者的總生存期明顯短于低SII組(P<0.001)，高、低SII組患者平均總生存期分別為8.70、14.39個月(圖1)。傾向性匹配評分后，高SII組患者的總生存期明顯短于低SII組(P<0.001)，高、低SII組患者平均總生存期分別為8.86、11.38個月(圖2)。

表1 傾向性評分匹配前后高SII組與低SII組患者臨床特征比較(例)

表2 傾向性評分匹配前457例胰腺癌患者總生存期的單因素及多因素Cox回歸分析

表3 傾向性評分匹配后295例胰腺癌患者總生存期的單因素及多因素Cox回歸分析

注：SII為全身免疫炎癥指數圖1 傾向性評分匹配前高SII組及低SII組胰腺癌患者的生存曲線

注：SII為全身免疫炎癥指數圖2 傾向性評分匹配后高SII組及低SII組胰腺癌患者的生存曲線

討 論

SII是以中性粒細胞、血小板及淋巴細胞計數構成的炎癥復合指標，相關研究表明SII與肺癌、肝細胞癌、結直腸癌、食管癌及胰腺癌等多種惡性腫瘤的預后有關[8-10]。中性粒細胞計數與某些腫瘤的預后呈負相關[11-13]。炎癥細胞因子刺激中性粒細胞計數增加，促進中性粒細胞的吞噬和殺菌作用，從而為腫瘤生長和轉移提供助力[14]。 中性粒細胞的半衰期很短，但其在成人外周血中的豐度高達70%，是胰腺癌微環境中的一種重要細胞類型[15]。腫瘤細胞分泌促炎因子，如TNF-α和IL-12，這些因子招募中性粒細胞流入腫瘤部位，而且中性粒細胞也通過分泌大量趨化因子，以吸引單核細胞和樹突狀細胞進入腫瘤微環境[16-17]，即中性粒細胞通過多種途徑參與炎癥反應，進而在炎癥驅動的腫瘤發生中起著重要作用。

多項研究證實了血小板計數在肺癌、婦科惡性腫瘤、黑色素瘤和肝細胞癌中的預后價值[18-20]。新證據表明血小板介導腫瘤細胞生長、血管生成和增殖[21]。腫瘤細胞與血小板的相互作用是血行轉移播散的先決條件[22]，而腫瘤細胞也可誘導血小板活化和聚集[23]。淋巴細胞在腫瘤相關免疫中也起著重要作用。它具有強大的抗腫瘤免疫功能，可抑制多種腫瘤的進展[24]。有研究證實，淋巴細胞水平升高及某些腫瘤浸潤淋巴細胞亞型與多種腫瘤的良好預后相關[25-26]。一項中位隨訪時間24.9個月、納入3 243例胃癌患者的回顧性研究發現，高水平的絕對淋巴細胞計數與胃癌患者的預后呈正相關[27]。

慢性炎癥與腫瘤發生的各個步驟有關，包括細胞轉化、促進、增殖、侵襲、血管生成和轉移[28-29]。炎癥微環境是腫瘤微環境的重要組成部分。由微生物、病毒、蠕蟲持續感染引起的慢性炎癥，或持續暴露于煙霧、二氧化硅或石棉等非傳染性因素，最終可能導致腫瘤微環境變化致癌。在腫瘤微環境中，存在各種炎癥細胞，如T淋巴細胞(或B細胞)、樹突狀細胞、巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞和自然殺傷細胞。因此，針對炎癥的靶向研究對于癌癥預防和癌癥治療潛力巨大[30]。

SII作為炎癥復合指標，當血小板減少、中性粒細胞增加和(或)淋巴細胞減少時，SII將會升高。而SII的易獲得性將使其成為未來胰腺癌免疫治療臨床試驗潛在的預測性生物標志物的主要對象。本研究為回顧性觀察研究，共納入457例胰腺癌患者，由于病例數量較多，時間跨度大，且觀察指標包含已明確與預后相關的因素，如CA19-9、TNM分期、有無根治性手術切除等，因此將SII作為主要研究指標探討對胰腺癌患者總生存期的預后價值混雜因素較多。本研究將胰腺癌患者根據最佳臨界值765分為高、低SII 2組，并通過傾向性評分匹配的方法，降低患者選擇偏倚，排除混雜因素，進一步提高了預測的準確性。結果顯示，傾向性評分匹配前后SII均與胰腺癌患者的總生存期呈負相關，即SII越高，總生存期越短。但因傾向性評分匹配分析時不能含有缺失值，一些患者在隨訪過程中無法追溯是否曾行放化療，而放化療在胰腺癌患者的預后中起著重要作用，因此未來需要更具代表性、統計能力更強的樣本行大規模的多中心研究。

綜上所述，高SII與胰腺癌患者不良預后顯著相關， SII易于獲得，成本低，有助于指導臨床治療及評估患者預后。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明韓榮雙：研究操作、研究醞釀，論文撰寫；田字彬：研究操作、統計學分析； 江月萍：研究操作、工作支持；王小瑋：操作輔助；劉雪純、畢盛華：數據整理、統計學分析；荊雪：研究指導、論文修改