2021年國際急性胰腺炎研究進展

饒靚雯 賴添明 何文華 呂農華

南昌大學第一附屬醫院消化內科，南昌 330006

【提要】 隨著AP基礎與臨床研究的不斷深入，近年來對AP有了更新的認識，本研究檢索了2021年PubMed和Web of science數據庫，隨著AP基礎與臨床研究的不斷深入，近年來對AP有了更新的認識，本文對國際上AP的最新研究進展進行綜述。

隨著AP基礎與臨床研究的不斷深入，近年來對AP有了更新的認識，本文對國際上AP的最新研究進展進行綜述。

一、AP的流行病學特點與病因

英國生物樣本庫(UK BioBank，UKBB)的一項隊列研究[1]顯示，AP 發病率從 2001 年至 2005 年的每年21.4/10萬例增加到2016年至2020年的每年48.2/10萬例。膽源性、酒精和高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia，HTG)仍是AP的常見病因。最近的研究報告了高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis, HTGP) 的患病率不斷增加，占全球病例的4%～10%[2]。在中國，HTG是AP的第二大病因。一項回顧性研究[3]發現合并HTG和腹部肥胖會加重AP，血清TG水平越高，發生持續性器官衰竭(persistent organ failure，POF)和局部并發癥的可能性越大。van den Berg等[4]研究發現，“西式”飲食會使腸道微生物群多樣性喪失和丁酸消耗導致代謝變化，增加AP的病死率、全身炎癥反應發生率和細菌感染率。美國一項回顧性分析[5]發現，AP嚴重程度和預后存在性別差異，與男性相比，女性的臨床結果有顯著改善。性別差異的機制目前尚不清楚，識別疾病過程中性別的差異有助于更好地理解發病機制，并可能提供靶向治療。

二、AP的發病機制

AP發病機制尚未完全闡明，過去研究表明它是由多種病因引起的胰酶異常釋放和激活，導致胰腺實質的自我消化。最新的研究發現嘌呤能信號在啟動和放大炎癥信號中起關鍵作用，嘌呤受體P2RX1參與糖酵解代謝促進中性粒細胞活化[6]。新型炎癥遞質高遷移率組框蛋白-1(high mobility group protein1, HMGB1)介導AP相關的中性粒細胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap, NET)激活和促炎細胞因子反應，隨后產生IL-1β誘導AP，HMGB1和NET可能成為AP炎癥抑制的新治療靶點[7]。新近研究還發現細胞焦亡與AP的發生發展密切相關。Wang等[8]在小鼠實驗中發現腺泡細胞中的組織蛋白酶B可能通過激活NLRP3炎癥小體，加劇胰腺組織的損傷和炎癥反應，進而誘導caspase-1的激活啟動細胞焦亡。Gao等[9]的研究證明NLRP3炎癥小體的激活和GSDMD蛋白介導AP的細胞焦亡，是胰腺壞死和全身炎癥反應發生的關鍵。細胞焦亡靶向信號通路可能為AP的治療帶來新的可能。HTG引起的AP易重癥化，還阻礙胰腺再生。然而，其確切機制仍不清楚。Dai等[10]通過miRNA測序發現HTG導致更嚴重的AP，并通過誘導甾醇調節元件結合轉錄因子1c/miR-153信號轉導的持續失調來阻礙胰腺再生。

三、AP的診斷與嚴重程度預測

修訂的亞特蘭大分類和基于決定因素的分類是當前廣泛應用的分類標準，但存在一定的局限性。Zhang等[11]結合了AP病程早期和后期的發病特點，提出了早期器官衰竭分級和后期局部并發癥的病情嚴重分級方法，即“兩步”方法，將AP相關的POF進一步分為持續性多器官衰竭(multiple persistent organ failure，MPOF)和持續性單個器官衰竭(single persistent organ failure，SPOF)，以更精確的標準進行分類，具有一定的實用價值。一項回顧性分析[12]發現，胰周積液的MRI特征，特別是胰周積液的范圍和數量，可以區分早期胰周壞死和胰周積液，表明MRI在診斷早期胰周壞死方面比CT更有優勢。胰腺或胰周組織壞死常導致胰管中斷或破裂，使胰液發生外漏，對疾病預后產生巨大負擔。Timmerhuis等[13]對胰管中斷或破裂的各種診斷方式進行系統評價，建議將MRCP或促胰液素-MRCP作為首選診斷方法。

西班牙一項前瞻性觀察研究[14]發現，24 h血尿素氮值與BISAP評分、APACHEⅡ評分在預測AP患者病死率和MPOF方面具有相似價值，且更簡單快速。一項觀察性研究[15]發現，POF患者的肝素結合蛋白顯著升高，是早期識別AP中POF的有價值的標志物。傳統的評分系統沒有胃腸道狀況相關參數，因此無法識別急性胃腸道損傷和腸屏障功能障礙。研究發現血管生成素-2能早期準確預測這一不良結局，且優于大多數傳統預測因子(如CRP)[16]。現有的 CT 嚴重指數未對AP的臨床預后進行定量預測。Gupta等[17]發現“SMART-CT”指數預測AP臨床預后具有中等準確性。基于CECT的壞死體積和平均CT密度可以早期預測器官衰竭和AP干預的需求[18]。Peng等[19]使用炎癥相關因子IL-6、IL-8、CD19+B淋巴細胞建立預測模型快速有效地識別器官衰竭高風險的AP患者，該模型比APACHEⅡ和Ranson評分更簡單、方便，且靈敏度和特異度有時甚至更好。臨床迫切需要確定疾病嚴重程度的可靠預測因子，以早期識別高風險患者，降低死亡率。

四、AP的治療

AP病理生理機制復雜，至今仍沒有特效藥物。肝素作為一種經典的抗凝藥物在臨床上得到了廣泛的應用。肝素促進脂蛋白脂酶釋放，使循環中的三酰甘油降解，與胰島素協同作用可對HTG引起的AP有效，臨床上，低分子肝素已被證實可顯著改善嚴重AP的預后，且不增加出血事件[20]。西格列汀是一種經典的降糖藥物，最近研究發現，其對SAP相關急性肺損傷具有保護作用，通過激活p62-Keap1-Nrf2信號通路可抑制炎癥反應、減輕氧化應激和過度自噬[21]。日本一項小鼠實驗發現[22]，糜蛋白酶抑制劑可抑制炎癥遞質和中性粒細胞浸潤，提高AP存活率。糜蛋白酶抑制劑有望成為治療AP的一種新策略。鋅可阻止TNF-α、IL-1β和細菌釋放到血液中，減少細菌移位，并抑制致病性腸道菌群的變化，補充鋅可能維持腸道屏障和降低SAP嚴重程度[23]。但上述研究尚待進一步的臨床試驗證明其療效。

AP后期并發癥處理主要是針對感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis，IPN)及有癥狀的包裹性壞死(walled-off necrosis，WON)，無癥狀的胰腺壞死或胰周壞死、胰腺假性囊腫均不需要干預，當其感染或引起癥狀時，則往往需要侵入性干預治療。近年來隨著內鏡技術的發展，內鏡“升階梯”療法在復雜或有癥狀的WON治療中成為一線方案。先放置雙豬尾塑料支架(double-pigtail plastic stents，DPPS)或金屬支架以引流液體，必要時行內鏡下壞死組織清除術(direct endoscopic necrosectomy，DEN)。DEN用于治療復雜或有癥狀的 WON安全性較高，但長期并發癥如外分泌功能不全、新發糖尿病等，與胰腺切除術后的并發癥相似，建議應進行適當的抗生素升級加強抗感染，以最大限度地減少對殘存胰腺實質的損害[24]。目前雙蘑菇頭金屬支架(lumen apposing metal stent，LAMS)在WON引流效果方面優于塑料支架。然而，在LAMS置入超過3周后可觀察到顯著的支架相關不良事件，若隨訪CT 檢查中WON縮小，建議在置入后3周及早取出LAMS[25]。因此，尚需要更多的臨床研究來確定哪種支架在WON的管理中獲得更好的臨床預后。此外，治療復雜性WON時應考慮多學科診療。急性壞死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis，ANP)的干預時間通常在發病4周后，然而，有癥狀的胰腺壞死積聚(pancreatic necrotic collection，PNC)患者進行早期內鏡下引流也是可行的，只是與延遲干預相比并發癥的風險會增加[26]。荷蘭一項隨機對照試驗[27]發現，IPN立即引流的效果(包括在降低患者的器官衰竭、出血、腸瘺、胰瘺等并發癥發生率方面)并不優于延遲引流，故一般建議先抗生素治療，延遲至WON形成后再行干預；但對于病情惡化患者，早期內鏡下引流也是一種有效的治療選擇。而對于合并POF的患者，延遲干預可能會延長器官衰竭的時間。Ke等[28]的一項隨機對照研究表明，采用早期按需經皮穿刺引流(percutaneous catheter drainage，PCD)替代標準延遲干預(4周后)并沒有對患者造成傷害，并可能降低并發癥發生率和死亡率。內鏡清創的缺點是對于壞死組織范圍大且液化不佳的患者需多次清創，清創時間更長。Messallam等[29]發現，H2O2輔助內鏡下壞死組織清除術的臨床成功率更高且手術時間更短。Bhargava等[30]在一項前瞻性研究中用鏈激酶來提高PCD的療效，證明了鏈激酶在IPN治療中具有促進壞死物溶解的作用，提高壞死組織清除效率。

五、AP的遠期并發癥

AP患者出院后可能出現長期并發癥，以內分泌和外分泌功能不全最為常見。胰腺炎后糖尿病(post-pancreatitis diabetes mellitus，PPDM)是成人第二常見的新發糖尿病類型，在過去10年中，其患病率幾乎翻了3倍，預計其發病率每年增長2.8%，到2050年達到15.8例/10萬[31]。臨床工作中，PPDM大多被歸類為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)進行治療。然而，與T2DM相比，PPDM患者的血糖控制更差，住院和死亡風險更高[32]。兩者差異的原因尚不完全清楚。Valdez-Hernández等[33]認為當胰腺炎診斷后或胰腺手術后出現糖尿病時，應考慮PPDM，有胰腺炎病史、低體重指數和缺乏代謝綜合征表現可將其與T2DM區分開。新西蘭一項前瞻性隊列研究[34]發現，葡萄糖變異性(glucose variability,GV) 指數在預測糖化血紅蛋白高增長軌跡方面的準確性最高，在住院期間確定GV可能是早期識別 AP后新發糖尿病高風險個體的一種相對簡單的方法。

重度AP可發生胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)，特別是在有壞死、復發性AP或酒精病因的情況下[35-36]。AP患者住院期間PEI的患病率為60%，隨訪3年仍約為30%[36]。PEI患者常出現胃腸道癥狀及營養不良，嚴重影響生存質量。目前臨床上尚缺乏單一、可廣泛應用的檢測手段。糞便彈性蛋白酶-1是目前PEI的可靠診斷指標，但在輕度至中度PEI患者中的靈敏度較低[37]。Uetsuki等[38]發現PEI患者的空腹呼吸氫濃度( fasting breath hydrogen concentration，FBHC)水平隨胰腺外分泌減少而升高，FBHC作為一種簡單且可重復的PEI診斷測試具有良好的潛力，并且可能對PEI的早期診斷有用。胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy，PERT)是PEI的首選治療方法，其用量和補充時機尚無統一標準，應采用個體化治療。2021年英國PEI管理共識[35]指出，SAP患者一旦恢復飲食應常規開始PERT，如果臨床醫師不清楚SAP患者是否存在PEI及嚴重程度，應開始PERT以防止營養不良，并進行胰腺功能測試；推薦初始劑量50 000 IU脂肪酶/餐，如療效不佳，可增加劑量，然而，如果劑量每天超過10 000 IU脂肪酶/kg癥狀仍未改善，則應排除合并癥，如小腸細菌過度生長、炎癥性腸病等。

六、總結與展望

過去一年，AP的基礎與臨床研究取得許多實質性的進展；展望未來，須著力于在AP發病機制研究方面有所突破，研制能夠阻斷AP炎癥級聯反應的藥物。AP患者出院后應進行規律隨訪，及時發現并治療遠期并發癥，努力改善預后。

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