慢性胰腺炎的內鏡治療研究進展

邊穎 楊建鋒

1浙江中醫藥大學第四臨床醫學院，杭州 310051；2浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院消化內科 浙江省中西醫結合膽胰疾病重點實驗室，杭州 310000

【提要】 CP是一種由遺傳、環境等因素引起的胰腺組織進行性慢性炎癥性疾病，因癥狀頑固，需終身治療，嚴重影響患者生活質量。隨著內鏡技術的不斷發展，內鏡治療對CP相關的胰管結石、胰管狹窄、胰腺假性囊腫、膽管狹窄、癌變監測等效果顯著，為CP的治療帶來新的希望。

CP是一種以胰腺星狀細胞激活為核心的慢性持續性纖維化疾病，通常與飲酒、吸煙或基因突變相關。臨床以反復發作的上腹部疼痛，胰腺內、外分泌功能不全為主要表現，可伴有胰管結石、胰腺實質鈣化、胰管狹窄、胰管不規則擴張、胰腺假性囊腫形成等，病程遷延不愈，嚴重影響患者的生活質量和心理健康[1]。CP的治療方法多種，包括藥物治療、內鏡治療、外科手術治療。近年來，內鏡技術發展迅速，憑借手術時間短、恢復快、創傷小、效果好、費用低、并發癥少等優點，逐漸成為CP治療中不可或缺的一部分。本文就CP的內鏡治療進展做一綜述。

一、胰管結石

胰管結石是CP的最常見并發癥，且隨著CP患病時間的增加而發生率逐漸增加。胰管結石早期可無癥狀，隨著疾病進展，可表現為頑固性腹痛、脂肪瀉等癥狀。胰管結石的內鏡治療需要根據患者具體情況制定個體化方案。

自從1987年第一次采用體外震波碎石術(extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL)治療CP相關的胰管結石以來，隨著技術的進步和操作者熟練程度的提高，ESWL已經成為治療CP的最主要手段，是目前針對有癥狀的胰管結石的一線治療。直徑<5 mm的結石或陰性結石，可以直接通過ERCP取出[2]，但當存在>5 mm的胰頭或胰體的主胰管陽性結石時，首選ESWL碎石，碎石后可聯合ERCP取石[2]。目前已有多項研究證實了其安全性及有效性。我國2016年一項納入214例CP伴胰管結石患者的大樣本前瞻性研究結果顯示，ESWL治療后，分別有72.4%(155/214)和90.8%(188/214)患者實現了主胰管結石的完全清除和內鏡下成功減壓。同時，在后期隨訪中，完全疼痛緩解率為71.3%，部分疼痛緩解率24.0%[3]。即使在兒童、老年人等特殊CP患者中，也有前瞻性研究證實了ESWL的安全性和有效性[4-5]。

ESWL并發癥主要為術后胰腺炎、出血、感染、穿孔，一般無嚴重并發癥發生。急性胰腺炎為ESWL術后最常見的并發癥，但是多為輕癥，一般內科治療即可。目前已有多種辦法來預防術后胰腺炎的發生。Qian等[6]一項吲哚美辛預防ESWL術后胰腺炎的隨機、雙盲對照研究，將納入的1 370例患者分為吲哚美辛組(685例)與安慰劑組(685例)，結果顯示吲哚美辛組的ESWL術后胰腺炎發生率明顯低于安慰劑組(9%比12%)，可見吲哚美辛對于預防ESWL術后胰腺炎效果較好。而同時，直腸給予吲哚美辛栓成本低，不良反應少，值得在臨床中推廣應用。

ESWL術后是否需要ERCP干預以及最佳干預時機是影響胰管結石清除率的重要因素。Guo等[7]根據ESWL和ERCP之間的時間間隔，將患者分成<12 h、12～36 h、>36 h 3組，結果發現對于既往無ERCP干預的胰管結石患者，ESWL后行ERCP間隔時間越長，插管成功率(P=0.004)和結石清除率(P=0.005)越高，且隨著間隔時間的延長，成功率顯著提高；而對既往有ERCP干預的患者，3組間差異無統計學意義。此研究對于ESWL后再行ERCP取石有一定的指導意義。歐洲胃腸道內鏡學會(ESGE)指南推薦在進行ERCP或ESWL取石前，應考慮與預后良好相關的因素，如：在初次檢查時沒有主胰管狹窄、疾病持續時間短、疼痛性質較輕、無飲酒吸煙史、完全切除阻塞性胰管結石和通過支架植入解決胰管狹窄等[2]。

隨著疾病的進展，胰管結石導致胰管壓力增加，可合并胰腺假性囊腫(pancreatic pseudocyst，PPC)，往往導致腹痛的反復發生，此時單純的主胰管引流PPC效果較差。Li等[8]報道一項ESWL治療胰管結石合并PPC患者的前瞻性隨機對照研究，結果顯示，單純胰管結石組與結石合并PPC組的不良事件發生率相似(11.86%比 12.41%，P=0.940)，兩組間結石的完全清除率、部分清除率、非清除率差異均無統計學意義(P=0.106)，且隨訪患者(55/59)中80%以上實現完全及部分疼痛緩解。這為復雜胰管結石的治療提供了依據。

近年來，胰管鏡輔助檢查和鏡內碎石技術的出現，使胰管結石的治療方式更加多樣化。胰管鏡輔助的碎石術分為液電碎石技術(electrohydraulic lithotripsy，EHL)和激光碎石技術(laser lithotripsy，LL)。EHL是利用兩個同軸絕緣電極產生高振幅電壓波來完成結石的碎裂，而LL是利用具有重復激光能量脈沖的激光束來產生機械沖擊波使結石碎裂，雖然原理不同，但兩者的技術成功率、碎石成功率均較好。ESGE指南推薦當ESWL存在禁忌證或ESWL失敗時，可以考慮使用胰管鏡輔助的碎石術[2]。van der Wiel等[9]將EHL作為CP伴胰管結石患者的一線治療，進行了一項前瞻性的連續性病例研究，結果顯示技術成功率達92.3%(24/26)，分別有80%和20%實現了結石的完全和部分清除。一項納入15個研究的Meta分析結果顯示，胰管鏡輔助的碎石技術總成功率為90.0%(326/370，95%CI0.866～0.928)，不良反應占總病例的12.1%(43/355，95%CI0.087～0.155)，最常見的并發癥為術后急性胰腺炎，其次為腹痛，無致死性的并發癥[10]。由此可見胰管鏡輔助的碎石術是一項有效且安全的技術，而且具有一次手術中同時碎裂結石、移除結石、解決主胰管狹窄問題的優勢，在未來有可能成為替代ESWL的有效手段，但仍需要更多的前瞻性隨機對照實驗來證明。近期，新型單人操作胰腺鏡的出現，特別是2014年新推出的二代Spyglass(Spyglass DS)的出現更豐富了導管內碎石技術。Spyglass可以做到直視下行激光碎石或者液電碎石，然后行網籃取石，在復雜性胰管結石中發揮了越來越重要的作用。一項單中心的研究數據表明，Spyglass治療復雜胰管結石的碎石成功率高達88.9%(16/18)，并發癥發生率為5.6%(1/18)，主要為術后輕癥胰腺炎，保守治療后好轉[11]。由此可見，雖然Spyglass存在費用高昂，對操作者熟練度要求高等缺點，但是其對于復雜胰管結石的有效性不可否認，具有良好的臨床應用價值。

二、胰管狹窄

胰管的良性狹窄主要是由于CP反復的纖維化和炎癥所致。顯著胰管狹窄的定義為胰管顯著狹窄伴其上游胰管擴張(≥6 mm)，狹窄段置入直徑為6 Fr的導管后，造影劑不能從導管旁流出。胰管狹窄會導致胰管內高壓，胰液流出受阻從而引起腹痛，因此治療的主要目的是擴張狹窄，引流胰液，緩解疼痛，延緩阿片類藥物的使用。置入塑料支架是主胰管狹窄首選治療，具有置入成功率高、創傷小、費用低等優點。ESGE指南推薦采用10 Fr塑料支架治療顯著主胰管狹窄，并至少每6個月評估支架通暢情況，因塑料支架容易出現阻塞，癥狀持續患者可能需要長時間定期更換。對于存在持續性胰管狹窄患者，可以考慮使用多根塑料支架或自膨式金屬支架(self-expanding mental stents，SEMS)。一項Meta分析評估了多根塑料支架和全覆膜自膨式金屬支架(FC-SEMS)的療效和安全性，發現兩者治療效果相當，但FC-SEMS不良事件發生率更高[12]。Lee等[13]的研究納入初始單根塑料支架置入至少3個月后仍持續主胰管狹窄患者，對比FC-SEMS與塑料支架治療的長期療效，發現與塑料支架組相比，FC-SEMS組的主胰管狹窄解決率及疼痛緩解率更高(87.0%比42.0%，P<0.001；76.9%比53.7%，P=0.046)，且治療費用差異無統計學意義(＄1455.6比＄1596.9，P=0.486)，早期并發癥發生率相似(38.5%比37%，P=0.902)，但FC-SEMS組支架移位(26.9%)和狹窄復發率(23.1%)較高。說明FC-SEMS在長期緩解胰管梗阻方面效果較好，但是支架移位和狹窄問題需要進一步解決，同時也仍需更多的研究來評估支架留置的時間和適應證。此外，近期還有啞鈴型金屬支架[14]、改良型一體式金屬支架[15]、可生物降解的非覆膜自膨式支架[16]等新型支架的出現，解決了傳統金屬支架的部分問題，也為胰管狹窄的治療提供了新的思路。

當CP所致主胰管狹窄，常規ERCP支架置入失敗時，可以考慮內鏡超聲引導下胰管引流術(endoscopic ultrasound guided pancreatic duct drainage，EUS-PDD)，目前這項技術已經越來越成熟。EUS-PDD分為會師技術、順行技術、跨壁引流技術3類。EUS引導下經胃或十二指腸穿刺胰管、胰管造影后導絲通過乳頭進入十二指腸，可以行會師技術，更換十二指腸鏡進行胰管支架置入；也可以采用順行技術直接通過EUS置入支架；當導絲無法經乳頭進入十二指腸，則行跨壁引流技術在胰管與胃或十二指腸之間放置支架。Krafft等[17]一項雙中心的研究證實了EUS順行技術行胰管引流的有效性，在中位4.5個月的隨訪期間，以完全或部分緩解疼痛為觀察指標，臨床有效率為100%(15/15)，且無不良事件發生?？梢婋m然EUS-PDD操作難度大，技術要求高，但其具有良好的臨床效果，值得進一步推廣。

三、胰腺假性囊腫

CP患者因胰腺受到炎癥刺激，反復胰液滲出，被纖維組織包裹后可形成PPC，其囊壁沒有上皮細胞和分泌功能。一般來說無癥狀的PPC不需要治療，當PPC持續增大，出現臨床癥狀或伴有并發癥時，應當考慮內鏡治療。內鏡下PPC的引流分為EUS引導下經胃或十二指腸穿刺支架引流術(transmural drainage，TMD，又稱透壁引流術)和ERCP經十二指腸乳頭引流(transpapillary drainage，TPD)。對于位于胰頭部或體部的體積<5 cm的交通性PPC，首選TPD，而對于其他的PPC，首選TMD[2]。

EUS引導下支架引流相較于傳統經乳頭引流更有優勢，已經成為有癥狀PPC的一線治療手段。EUS引導下PPC引流一方面可以定位囊腫位置，評估周圍血管等位置，使引流更加精確，減少并發癥發生，同時還可以將PPC與其他性質的囊腫區分開來，避免不必要的穿刺或耽誤其他疾病的診治。即使是含碎屑的PPC，也可在EUS引導下通過鼻囊引流聯合支架引流術，取得顯著效果[18]。在支架的選擇上，目前已有多項研究證實了各種雙蘑菇頭金屬支架(lumen apposing mental stents, LAMS)的有效性。LAMS是近年來專門為引流PPC而設計的新型支架，具有口徑大、引流效果好、不易阻塞等優勢。Song等[19]報道采用LAMS支架引流，其技術成功率達97.1%(33/34)，臨床成功率94.1%(32/34)。一項Meta分析比較LAMS與雙豬尾塑料支架(double pigtail plastic stents, DPPS)的引流效果，結果表明兩組具有相似的技術成功率和臨床成功率，且成功率都很高，但LAMS引流組術后不良事件的發生率顯著低于DPPS引流組(90.1%比84.2%，P=0.009，RR=0.746，95%CI0.988～1.150)[20]。為預防LAMS支架移位等不良事件，有研究通過在LAMS中再置入一個或多個DPPS，可減少不良事件的發生[21-22]。但是也有研究發現LAMS中放置DPPS并未改善不良事件的發生率和干預次數[23]，所以仍需要更多的研究來驗證。 HOT AXIOS全覆膜金屬支架為新型LAMS支架，支架前端可通電直接切開胃壁進入囊腔，接著釋放金屬支架。相較于傳統的透壁引流技術，HOT AXIOS技術穿刺并釋放支架一步到位，具有操作簡單且省時的優點[24]。 對于支架取出時間，既往研究認為，LAMS支架置入超過4周后，延遲出血等并發癥發生率會增加[25]，因此強烈建議在4周左右將支架移除。然而近期Nayar等[26]一項多中心研究提出了質疑，認為顯著延遲的不良事件與LAMS置入和移除之間的間隔時間無關，甚至延遲移除支架反而有利，提出了必要時可將LAMS原位放置超過4周的觀點。

四、良性膽管狹窄

CP患者可能因胰腺水腫、長期纖維化、胰頭腫物壓迫而形成良性膽管狹窄(benign biliary stricture，BBS)。當CP合并BBS時，可表現為黃疸、膽管炎或肝功能異常，一般通過置入膽道支架來引流膽道，緩解梗阻。2018年ESGE指南推薦膽道支架置入的適應證為CP患者出現膽道梗阻的表現(黃疸、堿性磷酸酶或膽紅素>正常值2～3倍)超過4周[2]。同時，國內外多個指南推薦，對于CP所致的BBS，建議臨時置入多根塑料支架或FC-SEMS[2,27-28]。既往FC-SEMS的療效和安全性受到質疑，但目前多項研究證實了FC-SEMS和塑料支架一樣有效，甚至更有優勢。Ramchandani等[29]的多中心臨床研究結果表明，塑料支架和FC-SEMS在治療CP相關的BBS中的有效性和安全性均較好，且FC-SEMS在2年內經歷ERCP的次數較少(3.9±1.3比2.6±1.3，P<0.001)。筆者所在內鏡中心也回顧性分析比較了塑料支架與FC-SEMS治療CP合并BBS的效果，兩組間在有效性、安全性、治療費用方面差異無統計學意義(P>0.05)，且使用FC-SEMS的患者治療周期更短(6.0 d比9.0 d，P=0.009)[30]，與既往文獻報道一致[29,31]。此外，金屬支架在緩解BBS的長期有效率方面也得到了證實。Lakhtakia等[32]一項前瞻性長期隨訪研究表明，有膽道梗阻癥狀的CP患者中，10～12個月的預期內單次置入FC-SEMS，可使60%以上患者在5年內無癥狀，且不需要額外的干預。但是目前缺乏塑料支架與FC-SEMS長期隨訪的對照研究，且兩者各有優缺點，因此在支架的選擇上，往往依據內鏡醫師的操作經驗。

近期，新型的自膨脹可生物降解膽道支架(biodegradable biliary stents，BDBS)的出現彌補了塑料支架和FC-SEMS的缺點，且無需移除支架，為BBS的治療帶來新的希望。一項Meta分析將塑料支架與BDBS進行了比較和分析，兩組支架置入總成功率差異無統計學意義,與塑料支架組相比，BDBS組的支架相關并發癥發生率稍低，且BDBS需要的干預次數比塑料支架組少[33]。但是目前關于BDBS研究還較少，且缺乏關于成本效益的分析，仍需更多的大樣本隨機對照研究來證實其有效性。近年來，治療膽管狹窄的各種藥物洗脫支架已在動物實驗中取得一定的成效，但臨床效果仍需進一步研究證實。

五、CP的癌變監測

CP中胰腺星狀細胞的持續激活，使患者發生癌變的可能性顯著增加，特別是伴有PRSS1基因突變的遺傳性CP患者，患胰腺癌的風險更高[34]。同時，CP可能表現為局灶性的腫塊，與胰腺癌常常難以鑒別， CP一旦發生惡變則治療方式和預后截然不同。因此，對于CP癌變患者的早期診斷非常重要。相比于經腹超聲、CT或MRI，采用EUS下彈性成像(endoscopic elastography，EUS-EG)和造影增強(contrasten-hanced EUS,CE-EUS)等新型技術，有利于區分腫塊型CP和胰腺癌，必要時行EUS引導下細針穿刺(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration，EUS-FNA)可明顯提高早期診斷率[35]。一項納入17個研究的Meta分析比較了EUS-FNA、EUS-EG、CE-EUS診斷胰腺實性腫塊的效能，發現均有較高的靈敏度和特異度，且可相互作為補充，更進一步提高診斷效率[36]。但是EUS的診斷與操作者的經驗及技術密切相關，因此推薦有經驗的醫療中心團隊及內鏡醫師進行操作[37]。

總之，CP的治療原則是控制癥狀，防治并發癥，提高生活質量。與外科治療相比，CP的內鏡治療具有微創、安全、費用低的明顯優勢，值得進一步推廣使用，但是在并發癥的發生率和遠期效果方面仍需進一步改善。在選擇治療方法時，內鏡醫師應充分遵循個體化、精準化、多元化的原則，為CP患者選擇最合適的治療方案。

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