藥食兩用中藥AHP安全性評價方法構(gòu)建及分析

★ 揭圣 劉恒利 詹懿 程春雷 葉青（江西中醫(yī)藥大學(xué)計(jì)算機(jī)學(xué)院 南昌 330004）

藥食兩用中藥是指作為食品且列入《中華人民共和國藥典》的物質(zhì)［1］。在本次新型冠狀病毒肺炎預(yù)防處方中，藥食兩用中藥被廣泛使用。其應(yīng)用體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)扶正祛邪“治未病”的理念,對疾病防治、日常保健及相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)具有較高參考價值［2］。當(dāng)前綜合指標(biāo)評價藥食兩用中藥安全性的研究較少，使用時存在一定的安全隱患，探索藥食兩用中藥的安全評價方法具有現(xiàn)實(shí)意義。AHP是由運(yùn)籌學(xué)家薩蒂教授提出，將與決策有關(guān)的相關(guān)因素分解成目標(biāo)到?jīng)Q策，決策到選擇層次。本文研究的藥食兩用中藥AHP安全性評價具有兩點(diǎn)特色：一是藥物-分子-人體層次結(jié)構(gòu)，藥食兩用中藥的毒性與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，各藥食兩用中藥在臨床上有不同的不良反應(yīng)，藥物分子作用于人體靶細(xì)胞，可以標(biāo)量毒性分子的主要屬性包括半數(shù)致死量、類藥性、口服生物利用度，通過分子、人體與藥物層關(guān)系共同作為評價因素。二是層次分析+藥食兩用中藥安全性評估，運(yùn)用層次分析法（analytic hierarchy process，AHP）綜合性測評藥食兩用中藥的安全性，選取出關(guān)鍵性評價指標(biāo)作為打分因素，構(gòu)建其安全性評價方法。

1 資料與方法

1.1 評價方法

人們普遍認(rèn)為食源性中藥毒副作用小，但近年來，中藥引發(fā)的不良反應(yīng)事件時常出現(xiàn)，例如新加坡禁用黃連素和國內(nèi)的魚腥草事件［3］，所以，加強(qiáng)藥食兩用中藥安全性評價研究勢在必行。

目前對藥食兩用中藥的安全性研究大多集中在其加工以后，對保健食品的原料單一保健功能的分析［4］，應(yīng)用綜合指標(biāo)全面評價藥食兩用中藥的研究尚未見報道。在各類排序算法選擇上，數(shù)據(jù)包絡(luò)［5］、層次分析和模糊綜合評價法被廣泛用于產(chǎn)業(yè)性評價的排名上［6-8］，其中，層次分析法對定量數(shù)據(jù)的需求少、實(shí)用性強(qiáng)，通過結(jié)合專家的主觀性因素，對于藥食兩用中藥評估有很大的適應(yīng)性。

本研究從藥食兩用中藥的毒性化合物分子層面出發(fā)，對藥食兩用中藥進(jìn)行安全性評價，與專家評價結(jié)果存在一致性，為系統(tǒng)性分析藥食兩用中藥的評價方式、推進(jìn)其適用范圍提供支撐，詳細(xì)的藥食兩用中藥AHP安全性評價方法構(gòu)建及流程。見圖1。

圖1 藥食兩用中藥AHP安全性評價方法構(gòu)建流程

1.2 數(shù)據(jù)來源

各個指標(biāo)的數(shù)據(jù)信息均來自于可靠的數(shù)據(jù)庫，其中：藥食兩用中藥基礎(chǔ)信息、半數(shù)致死量（LD50）來自于通用數(shù)據(jù)庫；藥食兩用中藥類藥性（DL）、口服生物利用度（OB）來自于中藥藥理學(xué)數(shù)據(jù)分析平臺（TCMSP）和中國知識資源總庫（CNKI）；臨床不良反應(yīng)數(shù)來自于中國知識資源總庫（CNKI）和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）。

1.3 數(shù)據(jù)篩選

數(shù)據(jù)篩選階段遵循化學(xué)成分的收集和篩選作為標(biāo)準(zhǔn)，按照口服生物利用度OB 30%和類藥性DL 0.18的原則選取有效活性成分信息［9］，運(yùn)用Numpy庫進(jìn)行整理獲得最終數(shù)據(jù)，所得藥食兩用中藥部分信息見表1。

表1 部分藥食兩用中藥指標(biāo)信息表

2 結(jié)果

2.1 分析藥食兩用中藥AHP安全性評價模型

2.1.1 三個評價層級和四個評價指標(biāo)藥食兩用中藥AHP安全性評價模型的構(gòu)建借鑒中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)、健康產(chǎn)業(yè)評價研究相關(guān)指標(biāo)［10-11］，間接梳理出三層次四指標(biāo)體系結(jié)構(gòu)。

三層次一方面是指層次分析法的“選擇層-決策層-目標(biāo)層”；另一方面是指“藥物-分子-人體”，藥食兩用中藥包含各類毒性分子化合物，毒性分子作用于人體的靶細(xì)胞靶器官影響其生理功能。見圖2。

圖2 藥食兩用中藥AHP安全性評價模型的構(gòu)建

四指標(biāo)是指各個毒性分子有眾多的特征屬性，但這些屬性的交集包括了半數(shù)致死量（LD50）、類藥性（DL）、口服生物利用度（OB），以及每種藥食兩用中藥通過大量臨床試驗(yàn)，總結(jié)出其確定的臨床不良反應(yīng)數(shù)。

通過與藥理學(xué)專家研討，借鑒藥食兩用中藥相關(guān)行業(yè)規(guī)范和國家標(biāo)準(zhǔn)的指南［12］，制定了評價指標(biāo)層級。由專家咨詢按照層次分析法的一般流程形成決策層到目標(biāo)層的比較矩陣［13］（主觀），最終確定各級指標(biāo)權(quán)重；藥物對比標(biāo)準(zhǔn)化的方法由計(jì)算機(jī)自動構(gòu)建從選擇層到?jīng)Q策層的比較矩陣［14］（客觀），計(jì)算二者的組合權(quán)重，并通過了一致性檢驗(yàn)后，構(gòu)成了藥食兩用中藥AHP安全性評價方法，主客觀因素結(jié)合，提高評價模型的準(zhǔn)確度。

2.1.2 評價指標(biāo)與符號說明本文中用到的評價指標(biāo)和符號所代表的的意義見表2。

表2 評價指標(biāo)與符號說明

2.1.3 決策層對目標(biāo)層的成對比較矩陣的確定（主觀性）決策層對目標(biāo)層的成對比較矩陣的確定，由藥理學(xué)專家根據(jù)判斷矩陣元素的標(biāo)度方法進(jìn)行打分處理［15］，判斷矩陣的打分方法見表3，以各指標(biāo)屬性相對于藥食兩用中藥安全性的影響程度下，最終確定成對比較矩陣。見表4。

表3 判斷矩陣元素Wab的標(biāo)度方法

表4 標(biāo)準(zhǔn)層對目標(biāo)層的成對比較矩陣

其中，專家評價的結(jié)果如下，半數(shù)致死量（LD50）∶類藥性（DL）∶口服生物利用度（OB）∶臨床不良反應(yīng)數(shù)=7∶1∶3∶9。

比例結(jié)果及其代表意義：

LD50∶DL=7∶1（LD50比DL指標(biāo)強(qiáng)烈重要）

LD50∶OB=7∶3（LD50比OB指標(biāo)稍微重要）

臨床不良反應(yīng)數(shù)∶LD50=9∶7（臨床不良反應(yīng)數(shù)比LD50指標(biāo)稍微重要）

OB∶DL=3∶1（OB比DL指標(biāo)稍微重要）

臨床不良反應(yīng)數(shù)∶DL=9∶1（臨床不良反應(yīng)數(shù)比DL指標(biāo)極端重要）

OB∶臨床不良反應(yīng)數(shù)=3∶1（OB比臨床不良反應(yīng)數(shù)指標(biāo)稍微重要）

2.1.4 選擇層對決策層的成對比較矩陣的確定（客觀性）選擇層對決策層的成對比較矩陣的確定依托python程序由計(jì)算機(jī)自動化建立［16］，在本次研究中，每次通過對兩類藥食兩用中藥的比較得其安全性權(quán)向量，建立的基礎(chǔ)是藥物A與藥物B的對比意義，篩選后標(biāo)準(zhǔn)化處理，將兩類藥物的屬性值的比值、屬性比值的倒數(shù)，作為構(gòu)建矩陣的基礎(chǔ)。對32種藥食兩用中藥每兩類進(jìn)行比較一次，共需要多次安全性評價比較，每次安全性評價構(gòu)建5個成對比較矩陣，所以需要進(jìn)行2 480個成對比較矩陣的打分處理，工作量繁重，由專家進(jìn)行打分不切實(shí)際，所以運(yùn)用計(jì)算機(jī)進(jìn)行自動化操作效果更優(yōu)，以黃芪和附子為例，選擇層-目標(biāo)層的成對比較矩陣。見表5、表6、表7、表8。

表5 選擇層對半數(shù)致死量LD50的成對比較矩陣

表6 選擇層對類藥性DL的成對比較矩陣

表7 選擇層對口服生物利用度OB的成對比較矩陣

表8 選擇層對臨床不良反應(yīng)數(shù)的成對比較矩陣

2.1.5 評價信息集結(jié)和隨機(jī)一致性檢驗(yàn)評價信息集結(jié)就是指利用具體模型將多個評價的指標(biāo)結(jié)果組合權(quán)重為一個綜合結(jié)果，對所要評價的目標(biāo)進(jìn)行排序與具體分類。本研究利用線性加權(quán)綜合法［17］，按照安全性評價三層級自底向上的順序，將指標(biāo)值與權(quán)重乘積，得到藥食兩用中藥的安全性評價結(jié)果。

根據(jù)成對比較矩陣N得出各個評價元素的相比較重要性排序的權(quán)值，首先計(jì)算成對比較矩陣最大特征根（λmax），以及其相對的通過歸一化處理后特征向量（W）：

歸一化處理后可以得到特征向量W0=［f1，f2，f3，.....］T，WO代表決策層各評價因素相對于總目標(biāo)層的權(quán)重。

同理，可以根據(jù)選擇層對決策層的成對比較矩陣獲得每兩個藥物針對單個指標(biāo)的權(quán)向量W1=［n1，m1］，W2=［n2，m2］，W3=［n3，m3］，W4=［n4，m4］，分別表示：

W1：藥物A與藥物B對于半數(shù)致死量（LD50）指標(biāo)的權(quán)值向量，其中n1代表藥物A對于LD50的權(quán)值向量，m1代表藥物B對于LD50的權(quán)值向量。（下同）

W2：藥物A與藥物B對于類藥性（DL）指標(biāo)的權(quán)值向量。

W3：藥物A與藥物B對于口服生物利用度（OB）指標(biāo)的權(quán)值向量。

W4：藥物A與藥物B對于臨床不良反應(yīng)數(shù)指標(biāo)的權(quán)值向量。

將特征向量與各指標(biāo)權(quán)值向量進(jìn)行評價信息集結(jié)處理，即：

經(jīng)過計(jì)算得出：

藥物A的安全性權(quán)值為：Result［0］=n1×f1+n2×f2+n3×f3+n4×f4

藥物B的安全性權(quán)值為：Result［1］=m1×f1+m2×f2+m3×f3+m4×f4

對決策層到目標(biāo)層的成對比較矩陣、選擇層到?jīng)Q策層的成對比較矩陣進(jìn)行一致性結(jié)果檢驗(yàn)。若判斷矩陣中的元素具有傳遞性，被稱為一致性矩陣［18］。在現(xiàn)實(shí)生活中，由于專家具有主觀性的判斷，會受到個人思維方式以及其學(xué)識能力的局限，判斷矩陣往往無法滿足一致性，為了進(jìn)一步確保結(jié)論的可信賴性，必須對判斷矩陣進(jìn)行檢驗(yàn)，檢測矩陣一致性的指標(biāo)為一致性比率CR。

其中RI為隨機(jī)一致性指標(biāo)，n是成對比較矩陣的階數(shù)，當(dāng)CR＜0.1時，一般認(rèn)為判斷矩陣的一致性是可接受的，否則應(yīng)該修改矩陣使之符合要求。每個矩陣階數(shù)n都對應(yīng)一個確定的判斷矩陣特征值RI。見表9。

表9 一次性檢驗(yàn)指標(biāo)取值表

若所有成對比較矩陣都通過了一致性檢驗(yàn)，最終得到結(jié)果，藥物A與藥物B在安全性上比值為：

Result［0］∶Result［1］

如果Result［0］＞Result［1］，則藥物 A 更不安全性，毒性更強(qiáng)。

如果Result［0］=Result［1］，則藥物 A 與藥物B安全性大致相同。

如果Result［0］＜Result［1］，則藥物 B 更不安全性，毒性更強(qiáng)。

2.2 藥食兩用中藥的安全性比較

（1）根據(jù)專家給出的決策層對目標(biāo)層的成對比較矩陣獲取權(quán)重向量W0，利用Python語言編程進(jìn)行一致性檢驗(yàn)與最大特征值計(jì)算,計(jì)算出的結(jié)果:

W0=［0.45 0.15 0.05 0.35］

（2）以附子和黃芪為例，其指標(biāo)信息LD50、DL、OB、臨床不良反應(yīng)數(shù)見表10。

表10 附子和黃芪的相關(guān)指標(biāo)信息

（3）構(gòu)建4類選擇層對決策層的成對比較矩陣，可見表5、表6、表7、表8。并計(jì)算其特征值。

LD50指標(biāo)成對比較矩陣的特征值：

W1=［0.00934729 0.99065271］

DL指標(biāo)成對比較矩陣的特征值：

W2=［0.75903614 0.24096386］

OB指標(biāo)成對比較矩陣的特征值：

W3=［0.38069755 0.61930245］

臨床不良反應(yīng)數(shù)成對比較矩陣的特征值：

W4=［0.31067961 0.68932039］

同時，對各類矩陣實(shí)施一致性結(jié)果檢驗(yàn)，都滿足CR＜0.1，是可接受的。

最后，對所得特征值進(jìn)行評價信息集結(jié)，最終得到權(quán)重比：

Result=［0.246 0.754］

結(jié)果說明：其中藥物黃芪毒性占比0.246，附子占比0.754，附子相比較黃芪占比更高，評價結(jié)果是附子毒性相對毒性更強(qiáng)，更不安全。

3 討論

本文研究探討了藥食兩用中藥AHP安全性評價方法的構(gòu)建，對藥食兩用中藥安全性評估有一定的參考價值，本次新型冠狀病毒肺炎預(yù)防處方中，藥食兩用中藥被廣泛的應(yīng)用，對藥食兩用中藥安全性的研究是保障使用人群的基礎(chǔ)。

目前，針對藥食兩用中藥安全性體系的研究少，本文在該方面做出嘗試，提供一種中醫(yī)藥+計(jì)算機(jī)交叉學(xué)科、“藥物-分子-人體”多層面信息融合，開展藥食兩用中藥安全性綜合評價的創(chuàng)新思路。本研究借鑒了管理科學(xué)領(lǐng)域的層次分析法、Python語言構(gòu)建的藥食兩用中藥安全性評價方法，對藥食兩用中藥進(jìn)行安全性比較。

構(gòu)建藥食兩用中藥安全性評價方法的思路，設(shè)計(jì)了藥食兩用中藥AHP安全性評價模型。首先確立了三層次四指標(biāo)，三層次是指藥食兩用中藥AHP安全性評價模型中的“選擇層-決策層-目標(biāo)層”，也是指中藥六位一體理論體系結(jié)構(gòu)中的“藥物-分子-人體”；四指標(biāo)是指文獻(xiàn)調(diào)研以及專家討論的形式，確立了以半數(shù)致死量（LD50）、類藥性（DL）、口服生物利用度（OB），以及臨床不良反應(yīng)數(shù)為安全性評價結(jié)構(gòu)的決策層指標(biāo)。

本研究為藥食兩用中藥安全性評價提供原始數(shù)據(jù)，構(gòu)建了主客觀結(jié)合評價藥食兩用中藥的思路，AHP層次分析+藥食兩用中藥安全性評估的方法，開拓了創(chuàng)新性［19］。其中，研究結(jié)論可以為使用人群提供有益參考，以及相關(guān)科研人員研究藥食兩用中藥提供部分決策依據(jù)。

本文的研究有一定的適用價值，但也存在局限性：（1）藥食兩用中藥安全性評價數(shù)據(jù)參考了保健類、中藥類分析結(jié)果［20-21］，但相關(guān)中文文獻(xiàn)質(zhì)量不高，對研究設(shè)計(jì)方案、評價方法等缺乏詳細(xì)的描述，各個相應(yīng)數(shù)據(jù)庫中的實(shí)驗(yàn)遵循指標(biāo)不相同，數(shù)據(jù)值有所差異，這種不一致造成了統(tǒng)計(jì)上的誤差與困難。（2）藥食兩用中藥AHP安全性評價指標(biāo)選取僅停留在“藥物-分子-人體”層面，對早期毒理學(xué)（細(xì)胞層面）、常規(guī)毒理學(xué)（組織、器官、動物）層面未充分考慮。

綜上所述，下一步的工作將從以下幾個方面開展：第一，提高藥食兩用中藥安全性評價分析結(jié)果的質(zhì)量、去選擇準(zhǔn)確權(quán)威的評價指標(biāo)和數(shù)據(jù)源；第二，開發(fā)自動化的藥食兩用中藥安全性評價軟件，增大實(shí)踐性；第三，現(xiàn)國家衛(wèi)健委公布有101種藥食兩用中藥品種名單，應(yīng)該擴(kuò)建數(shù)據(jù)集提高信息覆蓋的范圍，滿足大批量多品種藥食兩用中藥源料的評價需求。