排毒保腎丸聯合達格列凈治療IV期糖尿病腎病的臨床研究

★ 雷兵 車衛平 李晶 鄒圓 余敏鋒（九江市中醫醫院 江西 九江 332000）

近年來，隨著人民生活水平的提高，糖尿病患病率逐年上升，據統計，我國糖尿病患者至2045年可達到1.20億。2015年全國住院及普通人群慢性腎臟病患者中，糖尿病腎病比例已經超過了慢性腎炎，糖尿病腎病是目前導致腎臟病終末期的主要原因之一，也是糖尿病最嚴重與最常見的微血管并發癥［1］。早期臨床主要表現是蛋白尿，其后逐漸出現水腫、高血壓甚至氮質血癥［2］，臨床上在改善IV期糖尿病腎病中的腎小球濾過率（eGFR）沒有特效手段，目前認為比較有效的治療手段為中西醫結合治療，故臨床上一直在探索一種有效而經濟的治療方案。筆者團隊對排毒保腎丸聯合達格列凈治療IV期糖尿病腎病取得滿意臨床效果，內容概括如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年12月—2022年2月在本院收治的IV期糖尿病腎病患者60例作為研究對象，將患者隨機分為觀察組（排毒保腎丸聯合達格列凈）30例，對照組（單純口服達格列凈）30例，觀察組女14例，男16例；年齡43～69歲，平均（49.97±7.33）歲；糖尿病病程7～15年，平均（10.96±2.07）年。對照組女15例，男15例；年齡45～64歲，平均（48.92±7.31）歲；糖尿病病程8～17年，平均（9.93±1.91）年，比較兩組一般資料，在性別、年齡、合并癥等方面差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準及分期標準參照中華中醫藥學會腎病分會糖尿病腎病診斷標準。診斷要點：（1）有確切的糖尿病病史，病程常在6～10年；（2）尿白蛋白排出率（UAE）在6個月內連續2次 ＞20 μg/min（或 ＞30 mg/24 h），甚至顯性蛋白尿（＞0.5 g/24 h）或有腎病綜合征的臨床特點；常伴有高血壓，眼底可發現微血管瘤；有以下情況時需做腎穿刺病理活檢明確診斷：（1）1型糖尿病病史不足10年，出現蛋白尿；（2）無明顯誘因而腎功能急劇惡化者；（3）無糖尿病視網膜病變者；（4）有明顯血尿者。

糖尿病腎病的Mogensen分期：Ⅳ期（臨床糖尿病腎病期或顯性糖尿病腎病期）：eGFR下降（早期 130～70 mL/min，后期 70～30 mL/min），平均每月下降1 mL/min；大量白蛋白尿，UAE＞200 μg/min，或持續尿蛋白＞0.5 g/24 h，為非選擇性蛋白尿，約30%的患者可出現典型的糖尿病腎病“三聯征”：大量尿蛋白（＞3.0 g/24 h）、水腫和高血壓。病理：GBM明顯增厚，系膜基質增寬，荒廢的腎小球增加（平均占36%），殘余腎小球代償性肥大。

中醫辨證標準參照中華中醫藥學會腎病分會2006年慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）。主癥：面色晦暗，腰痛。次癥：皮膚甲錯，肢體麻木，舌質紫黯或有瘀點瘀斑，脈澀或細澀。

1.2.2 納入標準（1）符合診斷標準及分期標準；（2）中醫辨證屬血瘀證；（3）愿意接受口服院內制劑，并配合隨訪；（4）預計生存期≥12個月。

1.2.3 排除標準（1）存在嚴重心、肝、腎等臟器功能損害；（2）對達格列凈及中藥成分過敏；（3）eGFR低于30 mL/min；（4）有不易控制的精神病史；（5）預計生存期＜12個月。

1.2.4 脫落標準（1）研究過程中患者依從性差，影響有效性；（2）發生不良事件、并發癥等不宜繼續接受單純中醫藥治療；（3）資料不全，影響研究結果的評估。

1.2.5 中止標準（1）治療過程中出現嚴重不良反應；（2）不愿配合或不能完全治療。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組單純口服達格列凈進行治療（每次5～10 mg，每日1次，早上空腹或餐后服用）。

1.3.2 觀察組口服達格列凈期間（每次5～10 mg，每日1次，早上空腹或餐后服用），還口服院內制劑排毒保腎丸（每次3 g，每日2次，餐后服用）。

1.3.3 治療時間兩組均以4周為1個療程，共6個療程。

1.3.4 觀察指標

1.3.4.1 主要檢測項目分別于治療前及治療6個療程后檢測尿素氮（BUN)、血肌酐（Scr)、腎小球濾過率（eGFR）、尿微量白蛋白/肌酐比（ACR）、24 h尿蛋白定量（24 h Upro）、血漿白蛋白（ALB）、空腹血糖（Glu）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.3.4.2 中醫證候分析分別于治療前及治療6個療程后觀察臨床主要癥狀、體征及舌脈變化，并按無、輕、中、重分別計為0、2、4、6分，舌脈不計分，治療前后觀測和記錄1次。

1.3.4.3 毒副反應的分析對比兩組不良反應發生情況，常見不良反應有尿路感染、生殖器真菌感染。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0軟件分析數據，計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗，P＜0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

經治療后，觀察組總有效率為90.00%；對照組總有效率為76.67%。觀察組臨床總有效率高于對照組，有統計學差異（P＜0.05）。說明觀察組治療IV期糖尿病腎病的效果更佳。見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n=30）

2.2 兩組腎功能情況比較

兩組治療前BUN、Scr、eGFR水平相比，無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組BUN、Scr均低于治療前，而eGFR水平高于治療前，有統計學差異（P＜0.05）；表明兩種治療方法均可在一定程度上改善患者的腎功能情況。觀察組治療后BUN、Scr水平低于對照組，eGFR則高于對照組，有統計學差異（P＜0.05）。表明觀察組治療在改善患者腎功能情況方面的效用較對照組更佳。見表2。

表2 兩組腎功能指標水平對比（，n=30）

表2 兩組腎功能指標水平對比（，n=30）

注：與對照組比較，#P＜0.05；與本組治療前相比，*P＜0.05。

BUN/（mmol·L-1） Scr/（umol·L-1） eGFR/（mL·min-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 12.76±1.87 7.98±1.08#* 358.87±34.98 256.98±23.78#* 50.87±8.91 75.94±7.25#*對照組 12.22±1.76 9.98±0.98* 370.12±35.34 300.81±24.54* 52.26±8.38 68.60±6.34*組別

2.3 兩組血漿白蛋白（ALB）、空腹血糖（Glu）、糖化血紅蛋白（HbA1c）情況比較

兩組治療前ALB、Glu、HbA1c水平相比，無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組ALB水平高于治療前，而Glu、HbA1c水平均低于治療前，有統計學差異（P＜0.05）；表明兩種治療方法均可在一定程度上改善患者的血漿白蛋白、空腹血糖及糖化血紅蛋白情況。觀察組治療后ALB水平高于對照組，而Glu、HbA1c水平均低于對照組，有統計學差異（P＜0.05）。表明觀察組治療在改善患者血漿白蛋白、空腹血糖及糖化血紅蛋白方面的效用較對照組更佳。見表3。

表3 兩組ALB、Glu、HbA1c指標水平對比（，n=30）

表3 兩組ALB、Glu、HbA1c指標水平對比（，n=30）

注：與對照組比較，#P＜0.05；與本組治療前相比，*P＜0.05。

組別ALB/（ g·L-1） Glu/（mmol·L-1） HbA1c/（mg·dl-1）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30.8±2.9 38.2±4.2#* 9.84±0.98 6.35±0.87#* 8.87±0.65 6.29±0.50#*對照組 31.2±3.1 35.9±3.8#* 9.72±0.89 7.87±0.78* 8.56±0.62 7.50±0.45*

2.4 兩組尿蛋白情況比較

兩組治療前ACR、24 h Upro水平相比，無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組ACR、24 h Upro水平均低于治療前，有統計學差異（P＜0.05）。表明兩種治療方法均可在一定程度上改善患者的尿蛋白情況。觀察組治療后ACR、24 h Upro水平低于對照組，有統計學差異（P＜0.05）。說明觀察組在改善患者尿蛋白方面的效果較對照組更佳。見表4。

表4 兩組尿蛋白情況對比（，n=30）

表4 兩組尿蛋白情況對比（，n=30）

注：與對照組比較，#P＜0.05；與本組治療前相比，*P＜0.05。

ACR/（mg·g-1） 24 h Upro/g組別治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 265.97±14.25 157.23±13.36#* 2.54±0.68 1.29±0.35#*對照組 256.65±15.68 189.09±17.26* 2.65±0.78 1.87±0.40*

2.5 兩組中醫證候積分比較

治療前兩組中醫證候積分相比，無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組中醫證候積分均低于對照組，有統計學差異（P＜0.05）；說明兩種治療方法在改善患者中醫證候積分方面均具有較好效用。觀察組治療后中醫證候積分低于對照組，有統計學差異（P＜0.05），說明觀察組在改善患者中醫證候方面的效果更佳。見表5。

表5 兩組中醫證候積分對比（，n=30）

表5 兩組中醫證候積分對比（，n=30）

注：與對照組比較，#P＜0.05。與本組治療前相比，*P＜0.05。

組別 治療前 治療后觀察組 5.32±0.37 3.13±0.21#*對照組 5.28±0.35 4.05±0.24*

2.6 不良反應

常見不良反應有尿路感染、生殖器真菌感染，而在本次實驗，觀察組和對照組中均出現，說明兩種治療方法均安全，無明顯不良反應。

3 討論

近年來，隨著人們生活水平的提高，飲食習慣及生活作息也隨之改變，糖尿病發病率逐年上升［3］。糖尿病腎病作為糖尿病患者常見的并發癥，是由2型糖尿病加重后引起腎臟血流紊亂，尿蛋白含量增多所致，是致使患者終末期腎病、甚至死亡的重要原因。

目前糖尿病腎病的發病機制尚未完全明確，部分研究認為與多種因素密切相關，包括血流動力學改變、代謝紊亂、炎癥反應、自噬、細胞因子、氧化應激以及遺傳因素等［4］。當前治療糖尿病腎病沒有特效的治療手段，僅僅以控制血糖、血壓、血脂等方面為主，對于IV期糖尿病腎病患者的eGFR值的提升尤為重要，所以臨床治療IV期糖尿病腎病在提升患者eGFR值方面需要新的思路和方法。

達格列凈屬于降糖藥物，是一種葡萄糖轉運蛋白（SGLT），主要分布于腎小管，SGLT具有SGLT-1、SGLT-2等多種亞型，可將葡萄糖、鈉離子等轉運至細胞,使葡萄糖被機體重新吸收［5］。研究表明，SGLT-1主要分布于腎小管直段和小腸上皮，負責腎臟內葡萄糖和胃腸內葡萄糖的重吸收；而SGLT-2主要分布于腎小球近端小管S1段，負責重吸收大部分原尿濾過液中的葡萄糖［6］。新近研究發現，在控制血糖以外，SGLT-2抑制劑能夠帶來降低血壓［7-8］、減少體重［9］、降低血尿酸［10］、降低尿蛋白［11-12］和延緩腎病進展［13］等方面具有明顯療效。有關研究表明達格列凈對腎臟保護作用更勝于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能夠更好的降低腎臟事件風險比例［14］。達格列凈對糖尿病腎病患者腎臟保護的機制主要包括以下幾個方面：（1）可以阻止腎臟近端小管重吸收鈉和葡萄糖,促進受損腎小管和腎小球的恢復,進而保護腎小球；（2）其降糖、促進鈉排泄等作用對于尿白蛋白的改善有促進作用；（3）可以減少轉化生長因子-β、單核細胞趨化蛋白-1等的生成,而這些因子與氧化應激反應、腎炎、腎小球肥大等密切相關［15］。

根據中醫“久病入絡”“久病必虛”的理論，我們認為“虛、瘀、濁”始終貫穿于全程，是疾病發展過程中的重要因素。據此采用虛瘀兼顧，養血祛瘀排濁，攻補兼施治法，運用養血祛瘀排濁中藥方（即排毒保腎丸），治療各中醫分型IV期糖尿病腎病，扶正祛瘀，攻補兼施，取得滿意療效，明顯延緩了腎病的進程。排毒保腎丸為我院院內制劑，本制劑以大黃、地黃為主共奏泄濁補陰之功；桃仁、干漆、赤芍涼血活血消瘀，蟄蟲、水蛭破血逐瘀；黃芩清熱燥濕，杏仁宣肺；甘草調和諸藥。排毒保腎丸具有抗腎纖維化的作用，下調腎組織TGF-β1、Smad2的表達和上調Smad7的表達可能是其作用機制之一［16］。本研究采用中西醫結合方法，通過排毒保腎丸聯合達格列凈治療IV期糖尿病腎病，結果表明觀察組臨床療效總有效率高于對照組，有統計學差異（P＜0.05）；觀察組治療后BUN、Scr水平均低于對照組，eGFR則高于對照組，有統計學差異（P＜0.05）；觀察組治療后ALB水平高于對照組，而Glu、HbA1c水平均低于對照組，有統計學差異（P＜0.05）；觀察組治療后ACR、24 h Upro水平低于對照組，有統計學差異（P＜0.05）；兩組均未發生不良反應。

綜上所述，排毒保腎丸聯合達格列凈在IV期糖尿病腎病治療中具有較好療效，能夠改善腎功能及尿白蛋白水平，減緩IV期糖尿病腎病的進展，且不會增加不良反應的發生，值得臨床推廣與應用。