黑磷材料現狀及其在醫藥領域中的應用研究

余 丹，饒 哲

(中國醫藥集團聯合工程有限公司，湖北 武漢 436073)

在常見的三種磷同素異形體(紅磷、白磷和黑磷)中，黑磷是形態最為穩定的一種形態。和石墨烯類似，黑磷也為層狀結構，但不同的是，同一層內的磷原子不在同一平面上，是一種蜂窩狀的褶皺結構，而非平面結構。層內具有較強的共價鍵，還留有單個的電子對，因此每個磷原子都是飽和的，層與層之間靠范德華力作用[1]。由于具有層狀結構，因此黑磷也通過類似石墨烯的方式進行剝離，或者以直接合成方式進行制備。

所謂二維材料就是原子層或者近似原子層厚度的薄片，其導電和熱傳導被限制在該平面內，同時由于原子層充分暴露，這使得材料的性質與三維本體材料完全不同。實際上，對于二維材料，國家出臺了明確的標準，即GB/T 30544.13-2018納米材料術語第13部分：石墨烯及相關二維材料，該標準中明確二維材料的厚度應小于10個原子層，厚度屬于超薄納米尺度，且每一層之間都緊密鍵合且結構有序[2]。

目前，材料領域有非常多的二維材料，能夠剝離或者具備剝離條件的材料就達到1 800多種[3]，因此，二維材料遠不止石墨烯和黑磷兩種。宏觀黑磷材料照片見圖1，黑磷層狀結構和石墨烯層狀結構見圖2。

圖1 宏觀黑磷材料照片

圖2 黑磷層狀結構和石墨烯層狀結構[4]

早在1914年，Bridgman利用白磷在1.2GPa和200℃的條件下首次制備出黑磷材料，隨后的一百余年時間里，研究者嘗試用不同的方法來降低合成的難度，制備更大尺寸的黑磷材料并研究黑磷材料的特性，試圖找到材料最適合的應用領域。除了制備材料以外，另一個重要的問題則是如何更加高效地對材料進行剝離，制備二維材料。

1 黑磷材料的研究現狀

科技論文和專利數量變化趨勢可以直觀地反映一種新型材料研究及應用情況。利用Web of science數據庫分析發現，近5年來有3 013篇與黑磷制備相關的英文科技論文，從區域上來看，70%的論文均為我國作者所撰寫，其次為美國和歐洲。可見，在當今科研領域，黑磷材料研究主要集中在中國、美國和歐洲，并且也是當前的材料科學領域研究熱點。

從專利申請量來看，2013年之前關于黑磷材料制備方面的專利，每年的申請量不超過8項，多數年份甚至只有1～2項，可見在2013年之前該領域的創新積極性不高，科研及產業投入相對薄弱。2013年以后，該領域開始步入專利爆發期，年專利申請量約為200項。作為對比，同為先進材料的石墨烯材料，其專利爆發期在2009年，當年的專利申請量為123項，最高峰時專利申請量為12 572項。專利呈指數級的增長，并且周期跨越10年之久，這也證明石墨烯材料明顯已經從單純的科研材料進入產業化階段。因此，從專利方面可以看出，相比石墨烯材料，黑磷材料領域的研發投入雖然有所增加，但是依然停留在科研階段，實現產業化還尚需時日。2004～2020年黑磷和石墨烯材料專利申請數量變化趨勢見圖3。

圖3 2004～2020年黑磷和石墨烯材料專利申請數量變化趨勢

從專利申請人分布的情況可以看出，目前國內在黑磷方面研究比較深入的單位主要是深圳大學、昆明理工大學、深圳先進技術研究院，考慮到深圳先進技術研究院和湖北中科墨磷科技的關系，實際在黑磷方面持有專利最多的單位應為深圳先進技術研究院。國內黑磷材料領域的主要研發機構見圖4。

圖4 國內黑磷材料領域的主要研發機構

湖北興發集團與中國科學研究院深圳先進技術研究院合作，組建了湖北中科墨磷科技，主營黑磷相關產品研發、生產、銷售，目前已經具備公斤級黑磷樣品制備能力。同時兩家也成立了聯合實驗室，進行大規模二維黑磷制備研究，目前已成功制備超小黑磷量子點和黑磷納米片層材料。另外，鄭州安正智能公司具備百克級二維黑磷晶體生產能力。相關的研發進展見表1。

表1 主要研發機構及研發階段

2 黑磷制備進展

黑磷的制備條件是逐漸從高壓轉變為低壓。早期的Bridgman都是在超高壓的條件下，將白磷轉化為黑磷，壓高達1.2GPa[5]。因為白磷有毒，且易燃，2007年Lange等采用Au、Sn、SnCl4作為催化劑，以紅磷為原料，將其加熱至600℃并保持120～240 h后，自然冷卻即可得到黑磷晶體[6]。經過多次改進后，目前黑磷制備過程只需要Sn、SnCl4作為催化劑便可進行制備。目前，中科院深圳所已經可以進行公斤級制備。

而二維黑磷材料的制備也可以分為兩種方式：第一種方式是直接合成二維材料；另一種是首先制備塊狀黑磷材料，然后通過合適的方式從塊狀黑磷材料上剝離出二維黑磷材料。

直接合成方式中，化學氣相沉積和濕化學合成是主要的制備方法。首先通過化學氣相沉積法在襯底材料上制備出紅磷薄膜，然后在400～900℃、催化劑條件下，將紅磷轉化為黑磷。通過紅磷薄膜的厚度來控制最終二維黑磷材料的厚度。另外，濕化學法是以紅磷粉末為原料，以乙醇為溶劑，在400℃下熱處理，可以制備得到二維黑磷材料。到目前為止，相比剝離法，利用直接合成法制備二維黑磷材料還存在比較多的問題，且制備的質量也有待提高。

塊狀黑磷剝離法制備二維黑磷的方法主要有3種：機械剝離法、液相超聲剝離法、等離子汽液法，其中機械剝離法是最常用的方法，二維黑磷材料制備方法對比見表2。由于黑磷層狀結構直接依靠范德華力連接，因此，使用膠帶可以從塊狀黑磷表面剝離出層狀黑磷，然后通過清洗和轉移便可以得到二維黑磷材料。整個過程不使用化學試劑，不需要熱處理，可以最大程度上保持材料的完整性。但是該方式制備效率低，適合實驗室研究。液相剝離法是在特定溶液體系依靠剪切力、超聲空化作用以及溶劑、溶質分子的插層作用，使得層狀材料層間范德華力弱化，并剝離出少層材料，而此過程中同一平面內分子間的共價鍵則不會被破壞。液相剝離法在二維材料制備中應用廣泛，但是也存在一些問題，比如產率較低、獲得片層大小分布太大、有機溶劑/表面活性劑殘留等。等離子體汽液剝離是利用等離子體在與液體媒介接觸時會產生大量的活性粒子，活性粒子可以穿透相界面進入體相中并發生反應，最終實現對塊狀黑磷材料的剝離。

表2 二維黑磷材料制備方法的對比

3 在生物醫藥領域的應用前景

二維材料獨特的結構及電學性質，使其在生物環境監測、疾病診斷和治療等領域被廣泛研究。二維材料的理化性質與其制備方法、表面功能化等密切相關，并高度影響其在生物醫藥領域的應用。

眾所周知，長久以來，腫瘤是醫藥領域的研究熱點，將黑磷作為功能性材料引入癌癥藥物的開發，如利用其生物相容性、抗菌性和可降解性以及高的比表面積來負載靶向藥物，并應用于光熱療法。

Shao等[7]采用黑磷納米片與聚己內酯熱敏水凝膠相結合，用于腫瘤術后的光熱療法系統材料，結果發現，能夠在近紅外輻射下凝膠快速凝膠化并清除腫瘤切除手術后傷口周圍殘留的腫瘤組織，藥物降解后所形成磷酸鹽、二氧化碳和水則從體內排出。

Chen等[8]將介孔二氧化硅涂覆在黑磷納米片上，并采用表面活性劑調整溶劑的表面張力，經過組裝后得到有序介孔二氧化硅硅夾心黑磷納米片復合材料，將復合材料裝載阿霉素(DOX)后用于化療—光熱聯合治療乳腺癌。結果表明，該復合材料明顯地改善治療效果，并且對細胞和臟器均無明顯毒性。這種方法在提高黑磷分散性的同時，也提高了藥物的裝載效率。

Tao等[9]以聚乙二醇與黑磷納米片為原料制備得到聚乙二醇化黑磷納米片，并將這一材料通過葉酸處理后得到多功能化的藥物載體，并應用于腫瘤細胞靶向治療。結果表明，該復合材料表現出了更高的體外靶向效應，并且明顯改善了細胞提取效率。此外，國內中科院深圳先進技術研究院在黑磷醫藥方面有深入研究，相關課題組基于二維黑磷，開發了一系列光熱腫瘤治療制劑，二維黑磷及量子點因其較高的吸光系數和光熱轉換效率，能夠在近紅外光照下迅速產生熱量，使得周圍環境升溫，從而殺死癌細胞，結合二維黑磷的生物可降解性、生物相容性好、大比表面積等優勢，黑磷成為了一種理想的生物醫藥載體。

隨后，Yu 課題組(2019)[10]深入研究了黑磷化學生物活性，通過實驗驗證了其作為高選擇性化療納米藥物的可能性。此外，Yu 課題組(2018)[11]還針對黑磷的不穩定性，在黑磷表面原位生長了氧化鉍，黑磷/氧化鉍生物材料具有良好的放療增敏效果。

4 結語

自石墨烯發現以來，二維原子晶體的研究迎來了蓬勃發展的契機。二維黑磷原子晶體因其獨特的量子限域效應、大比表面積等特性，在電子器件、光電子器件、能源催化以及生物醫藥等領域具有廣大的應用前景。在過去的十幾年中，吸引了包括物理學、化學、材料科學、納米技術以及生物醫學等眾多領域中無數科學家以及科學團體的關注。

雖然二維黑磷材料的相關研究目前已經取得了很多的研究成果，但實際需求以及快速發展的科學技術仍然面臨著諸多挑戰。而其中最大的挑戰無疑就是黑磷材料的規模化制備問題。高質量黑磷材料大規模制備是開發高性能光、電子學器件的基礎；而功能化修飾的功能結構黑磷材料則可進一步拓展其應用領域，使其能適應不同的體系進行功能整合，實現性能提升或功能多元化。相比于石墨烯，黑磷材料需要解決規模化制備方面的瓶頸后才能在產業化利用方面實現突破。