鄭素軍：遺傳代謝性肝病

本刊記者：陳詞

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鄭素軍：首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心副主任，主任醫(yī)師、副教授，碩士研究生導師。擅長肝衰竭、病毒性肝炎、肝硬化、肝癌的診治。

記者問：請您給我們講一下什么是遺傳代謝性肝病？

鄭素軍教授：遺傳代謝性肝病（IMLD）是指基因缺陷導致的肝臟代謝異常的一大類疾病，主要表現(xiàn)為肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，常伴有其他臟器的損害。需要指出的是，由于肝臟是機體大多數(shù)物質(zhì)代謝的重要器官，許多遺傳代謝性疾病都會累及肝臟。

多數(shù)情況下，IMLD是單基因遺傳性疾病，通常是常染色體隱性遺傳，也可以是常染色體顯性遺傳、X或Y染色體性連鎖遺傳等。

記者問：現(xiàn)在有沒有IMLD相關的流行病學數(shù)據(jù)？

鄭素軍教授：IMLD并不少，目前保守估計至少有500多種，其中已明確致病基因的至少有275種。我國尚缺乏大部分IMLD的全國流行病學調(diào)查資料。這些疾病雖然單一病種發(fā)病率低，但總體發(fā)病率高。個別疾病，如Gilbert綜合征，發(fā)病率高達3%-12%，并不罕見。

國內(nèi)單中心IMLD流行病學數(shù)據(jù)顯示：解放軍第五醫(yī)學中心2011年－2017年住院兒童中IMLD占非病毒性肝病患兒的28.21% 。成人方面，北京佑安醫(yī)院1996-2020年住院的IMLD患者占因肝病住院患者的3.6%，2011年－2020年（362人 次）較2001年－2010年（75人次）因IMLD住院人次增加超過1倍，且疾病譜更加豐富。在 393 例住院的 IMLD 患者中，病種分析顯示肝豆狀核變性和先天性高膽紅素血癥分別為223例（56.7%）和 136 例（34.6%），共占比為91 .3%。其他依次為血色病11例（2.8%）、遺傳性出血性毛細血管擴張癥8例（2.0%）、進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積和良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積共7例（1.8%）、糖原貯積癥4例（1.0%）、卟啉病、α 1－抗胰蛋白酶缺乏癥、溶酶體貯積癥、囊性纖維化等疾病各1例（1.0%）。

記者問：IMLD的分類？

鄭素軍教授：IMLD比較經(jīng)典的分類方法有如下兩種：按肝損傷類型可分為肝細胞損傷、高膽紅素血癥、膽汁淤積和門靜脈高壓等為主型。按照物質(zhì)代謝分為碳水化合物代謝障礙、氨基酸代謝障礙、膽汁酸代謝障礙、脂肪酸氧化障礙、尿素循環(huán)障礙、金屬代謝障礙等。

記者問：IMLD的臨床特點和診斷？

鄭素軍教授：IMLD起病隱匿，由于該類疾病種類多，臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，這為臨床診斷帶來了一定困難。常見的臨床特征包括轉(zhuǎn)氨酶升高、慢性黃疸、膽汁淤積、肝（脾）臟腫大、肝硬化、門靜脈高壓、肝功能衰竭等，也可有肝外器官系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。在排除病毒性肝炎、酒精性及非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病等常見肝臟疾病，仍不能明確診斷的情況下，需警惕IMLD。

IMLD的診斷過程對臨床醫(yī)生提出了更高的要求，強調(diào)以臨床思維為主導。臨床醫(yī)生應熟知各種疾病的臨床表現(xiàn)，掌握生化指標、病理學、影像學、基因分子診斷等多學科知識并綜合應用，必要時開展多學科會診，最終做出正確診斷。

記者問：IMLD的治療都包含哪些內(nèi)容？

鄭素軍教授：少數(shù)IMLD可以通過飲食控制、藥物、維生素療法、酶替代療法、有害物質(zhì)清除等方法進行治療，往往需要長期甚至終身治療。例如，肝豆狀核變性患者需要限制飲食中銅的攝入量，應用D－青霉胺、鋅劑等藥物抗銅治療；糖原累積癥患者需要服用生玉米淀粉。但是多數(shù)病種無特效的治療方案，以對癥支持治療為主。肝移植也是治療方法之一，近年來應用多米諾交叉輔助式肝移植，來治療兩種不同的代謝缺陷的肝臟疾病也獲得了成功。基因治療和干細胞治療為治愈IMLD帶來了希望，但多數(shù)仍處于臨床研究階段。

基因治療是通過導入正常基因或者編輯修復缺陷基因，對基因異常所導致的疾病進行治療。目前少數(shù)核酸藥物已經(jīng)應用于臨床。Mipomersen是反義寡核苷酸（ASO）抑制劑，通過RNase H介導的mRNA降解下調(diào)靶基因的表達。2013年1月美國已批準Mipomersen（Kynamro）作為孤兒藥上市，輔助治療純合子型家族性高膽固醇血癥（HoHF)。此外，核酸藥物遞送載體也是基因治療技術的基礎。核酸載體一般分為病毒性載體和非病毒性載體。肝臟靶向基因治療的臨床試驗多應用了腺相關病毒載體（AAV）載體，基于AAV基因治療IMLD的臨床試驗也較多。干細胞是一類具有自我更新能力和多向分化潛能特性的細胞。干細胞療法是將基因健康的干細胞移植到患者體內(nèi)，有望起到功能替代的作用。干細胞療法還可以與基因治療相結(jié)合，將目的基因轉(zhuǎn)入干細胞并使之長期穩(wěn)定表達。目前在國際臨床試驗注冊平臺上登記的干細胞治療遺傳性疾病的臨床試驗有400余種。成人常見的Criglernajjar綜合征、肝豆狀核變性、尼曼－皮克病、溶酶體貯積病、α1－抗胰蛋白酶缺乏癥等IMLD，均有相應的干細胞治療臨床試驗正在開展。期待這些臨床試驗能夠獲得成功，最終應用于臨床治療。