C型臂X光機(jī)引導(dǎo)下輸卵管再通術(shù)后1年內(nèi)不孕風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

勞斌章 ,陳建銘 ,陳樹秋

（1.欽州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,欽州 535000；2.欽州市靈山縣人民醫(yī)院,欽州 535400；3.欽州市婦幼保健院,欽州 535000）

輸卵管阻塞約占所有女性不孕癥因素的14%～45%，是導(dǎo)致育齡期女性不孕的主要原因[1]，嚴(yán)重影響患者身體健康及家庭幸福。臨床治療輸卵管阻塞通常采取輸卵管通液或手術(shù)，但手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多[2-3]。近年來(lái)，隨著介入放射技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)選擇性輸卵管造影對(duì)輸卵管阻塞部位、形狀及粘連等情況定位，可確定阻塞原因并采取合適的方式治療[4]。因輸卵管介入再通創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。2019 年起欽州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科開展在C型臂X光機(jī)引導(dǎo)下進(jìn)行輸卵管阻塞后介入再通治療，取得不錯(cuò)療效。但仍有不少患者1 年內(nèi)無(wú)法自然妊娠，其中原因值得探究。但影響輸卵管阻塞再通后自然妊娠的因素眾多。本研究對(duì)輸卵管阻塞患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析與隨訪，探討患者在C 型臂X 光機(jī)引導(dǎo)下輸卵管介入再通術(shù)后1 年內(nèi)妊娠的影響因素，并在此基礎(chǔ)上建立列線圖模型，對(duì)其自然妊娠概率進(jìn)行個(gè)體化預(yù)測(cè)，以期更好地指導(dǎo)妊娠。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年1月至2021年3月，在本院和欽州市婦幼保健院行C型臂X光機(jī)引導(dǎo)下輸卵管阻塞后介入再通的316例患者為研究對(duì)象。術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行為期1 年的電話隨訪，記錄其妊娠情況。有287例完成隨訪，隨訪率為90.8%。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）正常性生活1年以上未孕；（2）配偶生殖功能正常且未避孕；（3）C型臂在子宮輸卵管造影檢查結(jié)果符合輸卵管阻塞診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（4）自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、腦、腎等重要器官疾病和急性盆腔及腹部感染；（2）子宮角嚴(yán)重閉塞；（3）輸卵管結(jié)扎；（4）輸卵管結(jié)核。共排除21 例，最終納入267例。

1.2 研究方法 通過(guò)病例系統(tǒng)獲取患者臨床指標(biāo)，通過(guò)隨訪獲取術(shù)后1 年內(nèi)自然妊娠情況，并根據(jù)妊娠情況將患者分為妊娠組（n=112）和不孕組（n=155）。比較兩組患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)。以50%的比例將患者數(shù)據(jù)隨機(jī)分為建模組（n=133）和驗(yàn)證組數(shù)據(jù)（n=134）。將兩組患者臨床資料中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，納入建模組中進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析（是否妊娠為結(jié)局變量）并建立模型，并以此構(gòu)建列線圖。用驗(yàn)證組數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行評(píng)估。

1.3 介入治療方法[5]患者進(jìn)入手術(shù)室后取膀胱截石位，常規(guī)消毒外陰、陰道和宮頸，鋪巾。用雙球囊同軸導(dǎo)管導(dǎo)絲系統(tǒng)（COOK，美國(guó)），先將9F 導(dǎo)管插入宮腔，依次充盈2 個(gè)球囊固定宮頸。5.5F 導(dǎo)管透視下“J”導(dǎo)絲引導(dǎo)選插至患側(cè)宮角，手推對(duì)比劑采用數(shù)字減影模式行選擇性輸卵管造影，動(dòng)態(tài)連續(xù)采集圖像，清楚顯示輸卵管阻塞部位。3F 導(dǎo)管跟進(jìn)用0.015 同軸導(dǎo)絲透視下進(jìn)入輸卵管間質(zhì)部并輕柔捻轉(zhuǎn)往返推送使導(dǎo)絲通過(guò)阻塞部位，反復(fù)2～3 次，使粘連充分分離，撤出導(dǎo)絲經(jīng)3F 導(dǎo)管注入對(duì)比劑，再次應(yīng)用數(shù)字減影模式行輸卵管造影，如對(duì)比劑順利經(jīng)輸卵管進(jìn)入盆腔且彌散均勻，提示輸卵管已通。固定導(dǎo)管注入0.9%生理鹽水20 mL+糜蛋白酶4 000 U，地塞米松5 mg+慶大霉素8萬(wàn)U混合液。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 24.0 和R語(yǔ)言（版本4.1.2）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。R語(yǔ)言程序包：glmnet 程序包（版本4.1.3）用于Logistic回歸分析；pROC程序包（版本1.18.0）用于繪制受試者工作特征曲線（ROC）和計(jì)算曲線下面積（AUC），即C 指數(shù)（C-index）；rms 程序包（版本6.2.0）用于繪制校準(zhǔn)曲線和列線圖。評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型區(qū)分度的指標(biāo)為C指數(shù)，通過(guò)校準(zhǔn)曲線（Calibration plot）評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)度。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后1 年內(nèi)自然妊娠情況 術(shù)后1 年內(nèi)共有112例（42.0%）成功自然妊娠。

2.2 單因素分析與多因素分析 兩組患者在年齡分布、不孕類型、輸卵管阻塞部位、流產(chǎn)次數(shù)、是否有宮腔操史方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表1。訓(xùn)練集數(shù)據(jù)多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，年齡＞35 歲（OR=2.45，95%CI:1.10～5.60）、繼發(fā)性不孕（OR=2.37，95%CI:1.09～5.36）、遠(yuǎn)端輸卵管阻塞（OR=3.21，95%CI:1.48～7.18）、流產(chǎn)次數(shù)≥2次（OR=3.02，95%CI:1.17～8.45）、有宮腔操作史（OR=2.41，95%CI:1.04～5.78）是C 型臂X 光機(jī)引導(dǎo)下，輸卵管阻塞再通術(shù)后1 年內(nèi)不孕風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表1 妊娠組與不孕組患者臨床指標(biāo)比較，n（%）

表1 妊娠組與不孕組患者臨床指標(biāo)比較，n（%）

腹腔操作史包括子宮肌瘤手術(shù)、卵巢囊腫手術(shù)、闌尾炎手術(shù)、胃穿孔手術(shù)；宮腔操作史包括人流刮宮史、宮內(nèi)節(jié)育器放置與否、宮腔鏡手術(shù)。

表2 多因素Logistic回歸結(jié)果

2.3 模型評(píng)估與列線圖繪制 通過(guò)驗(yàn)證組數(shù)據(jù)對(duì)多因素邏輯回歸模型驗(yàn)證，繪制ROC 和計(jì)算AUC的結(jié)果顯示，通過(guò)訓(xùn)練集數(shù)據(jù)建立和篩選的邏輯回歸模型其AUC 為0.781（圖1A）。根據(jù)校準(zhǔn)圖顯示（1000 次重抽樣），模型校準(zhǔn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線接近（圖1B）。根據(jù)多因素邏輯回歸分析結(jié)果，繪制C型臂X光機(jī)引導(dǎo)下輸卵管阻塞再通術(shù)后1年內(nèi)不孕風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的列線圖，見圖2。

圖1 驗(yàn)證集數(shù)據(jù)對(duì)Logistic回歸模型后驗(yàn)證的ROC曲線（A）和校準(zhǔn)曲線（B）

圖2 C型臂X光機(jī)引導(dǎo)下輸卵管阻塞再通術(shù)后1年內(nèi)不孕風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)輸卵管再通介入治療患者的追蹤發(fā)現(xiàn)，輸卵管再通后1年內(nèi)有112例（42.0%）患者實(shí)現(xiàn)自然妊娠。這與國(guó)內(nèi)、外的研究[6-8]結(jié)果相似。輸卵管阻塞再通后的1年內(nèi)是自然妊娠概率最高的時(shí)間窗口，1 年后因各種原因自然妊娠的概率大大降低[8]。盡管再通后1 年內(nèi)有40%左右自然妊娠機(jī)會(huì)，但仍有超過(guò)半數(shù)的患者未能實(shí)現(xiàn)自然妊娠，因此，探究其相關(guān)影響因素具有重要的臨床意義。近年也有學(xué)者對(duì)輸卵管阻塞再通后自然妊娠的影響因素進(jìn)行研究[6-9]。研究方法往往通過(guò)組間比較后，建立多因素Logistic 回歸分析模型，算出OR值，得出風(fēng)險(xiǎn)因素。但缺少數(shù)據(jù)驗(yàn)證，并對(duì)模型缺乏較好的評(píng)估。其研究結(jié)果的準(zhǔn)確性受到影響。鑒于此，筆者認(rèn)為，對(duì)于臨床危險(xiǎn)因素分析，或該類臨床預(yù)測(cè)類型的研究，應(yīng)遵循當(dāng)前主流范式[10]，將部分患者臨床資料用于建立分析模型，部分患者資料用于驗(yàn)證模型，并對(duì)模型效果進(jìn)行較為系統(tǒng)的評(píng)估。

本研究發(fā)現(xiàn)，在影響女性生育的各種獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，年齡是主要的因素，女性的最佳生育年齡為25歲，隨后生育能力可能會(huì)隨著年齡增加而逐漸降低，女性到35 歲時(shí)，生育能力會(huì)顯著降低[11]。本研究基于上述主流觀點(diǎn)，將患者年齡按35歲進(jìn)行劃分，所得到的結(jié)果也與文獻(xiàn)[7]報(bào)道的結(jié)果相符。其次，繼發(fā)性不孕在臨床上較為常見，其原因不僅有輸卵管阻塞，可能還波及傘端，輸卵管病變程度加重，即使輸卵管阻塞部位再通成功，由于傘端粘連，造影劑并未進(jìn)入盆腔，易導(dǎo)致再通失敗，無(wú)法受孕[9]。有研究認(rèn)為，原發(fā)性不孕患者輸卵管阻塞再通后的妊娠成功率更高[6]。第三，遠(yuǎn)端輸卵管堵塞再通的成功率被認(rèn)為低于近端，原因可能在于近端的間質(zhì)部及峽部解剖特點(diǎn)，且其病變多為痙攣或炎癥。遠(yuǎn)端的壺腹部彎曲多、管壁薄、管腔寬、大部分阻塞病變已導(dǎo)致輸卵管組織僵硬，復(fù)通后管腔功能恢復(fù)效果不良；傘端梗阻又常因盆腔急、慢性感染所致，常有粘連、積水，可能失去正常功能，復(fù)通后其拾卵功能減弱，難以自然妊娠[12]。第四，由于流產(chǎn)次數(shù)過(guò)多（≥2 次），極有可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜受損，即使輸卵管阻塞后再通，輸卵管功能正常，也可能因非輸卵管因素導(dǎo)致不孕。最后，有宮腔操作史的患者，可能因刮宮，子宮內(nèi)膜損傷；表面纖維組織形成黏附而發(fā)生纖維化改變，剖宮產(chǎn)和宮腔鏡手術(shù)可致宮腔粘連，或合并感染累及輸卵管，影響其通暢性，最終引發(fā)輸卵管梗阻性不孕[13]。

通過(guò)驗(yàn)證組數(shù)據(jù)，并利用C 指數(shù)和校準(zhǔn)曲線對(duì)模型進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，AUC為0.781，且校準(zhǔn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線接近，提示該模型的辨別能力較好，預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一致程度高。此外，本研究還根據(jù)模型中獨(dú)立危險(xiǎn)因素的權(quán)重繪制了列線圖，有助于更直觀分析各危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重，通過(guò)計(jì)算，一旦發(fā)現(xiàn)患者1 年內(nèi)無(wú)法自然妊娠的概率過(guò)高（如＞70%），應(yīng)該建議患者術(shù)后盡早采取輔助生殖技術(shù)，提高受孕率。

綜上所述，本研究通過(guò)利用兩個(gè)中心輸卵管阻塞患者臨床數(shù)據(jù)，建立的列線圖模型能較好地判斷其在C型臂X光機(jī)引導(dǎo)下介入再通后1年內(nèi)的自然妊娠概率，有助于指導(dǎo)患者妊娠。但仍需要多中心及更多臨床指標(biāo)的研究以提高模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性及效能。