生物制藥廠房空調(diào)及通風(fēng)系統(tǒng)設(shè)計要點(diǎn)

路陶鵬

（中國海誠工程科技股份有限公司，上海 200031）

1 引言

近年來，中國生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展迅速，不僅有大量海外科學(xué)家回國創(chuàng)立生物醫(yī)藥科技公司，也有傳統(tǒng)制藥巨頭向生物醫(yī)藥領(lǐng)域進(jìn)行開拓發(fā)展，生物醫(yī)藥行業(yè)已被國家定義為戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。一些初創(chuàng)的生物醫(yī)藥公司在完成研發(fā)、Ⅰ期臨床、Ⅱ期臨床后，開始籌建商業(yè)化生產(chǎn)廠房，同時，一些生物制藥CDMO（Contract Development and Manufacturing Organization）研發(fā)生產(chǎn)代工企業(yè)也在大量建設(shè)生物制藥生產(chǎn)基地。

2 生物制藥行業(yè)的分類及工藝特點(diǎn)

生物制藥廠房設(shè)施的建設(shè)，需要圍繞生物制藥行業(yè)的工藝特點(diǎn)進(jìn)行，滿足不同工藝生產(chǎn)單元對于設(shè)施環(huán)境的特殊要求。除了基本的溫度、濕度控制和壓差控制，同時也非常注重避免污染和交叉污染，以滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP）。

2.1 生物制藥行業(yè)的分類

生物藥物指的是從生物體中提取或者通過生物工程的方法合成的藥物，在本質(zhì)上區(qū)別于傳統(tǒng)的可以完全人工合成的化學(xué)藥物。傳統(tǒng)的化學(xué)藥物一般是小分子，而生物藥物一般是復(fù)雜混合物或生物大分子，主要包括四大類：血液制品、疫苗、重組蛋白、單克隆抗體[1]。

2.2 生物制藥行業(yè)的工藝特點(diǎn)

簡單地定義生物制藥是“利用細(xì)胞來生產(chǎn)產(chǎn)品”，這個“產(chǎn)品”一般是蛋白質(zhì)，也可能是細(xì)胞本身（細(xì)胞治療法）。將帶有目的蛋白的細(xì)胞注入生物反應(yīng)器（也有稱“細(xì)胞工廠”）進(jìn)行培養(yǎng)，完成大量細(xì)胞生長后，再進(jìn)行分離、純化，得到具有一定純度的目的蛋白質(zhì)或者細(xì)胞，最后進(jìn)行灌裝，完成可用于治療疾病的注射制劑生產(chǎn)。典型的生物制藥工藝流程如圖1所示。

圖1 典型生物制藥工藝流程圖

根據(jù)GMP要求，每一個生物制藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)都必須進(jìn)行有效的隔離，不同的工藝生產(chǎn)單元都有不同的生產(chǎn)設(shè)備，對車間的生產(chǎn)配套輔助設(shè)施都有不同的要求。

由于生物制藥工藝基本在封閉或半封閉的工藝設(shè)備中進(jìn)行，因此，對于車間環(huán)境的溫、濕度控制及規(guī)范要求的設(shè)計參數(shù)一般可滿足大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)的要求。空氣潔凈等級為A級、B級、C級的生產(chǎn)車間溫度范圍20～24℃，相對濕度范圍45%～60%。空氣潔凈等級為D級的生產(chǎn)車間溫度范圍18～26℃，相對濕度范圍45%～65%。當(dāng)然，也有企業(yè)會提出高于國標(biāo)的溫、濕度精度控制范圍要求。

對于不同生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)，房間的潔凈等級的要求也不同，需要結(jié)合GMP的要求以及企業(yè)自身的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確定。國家藥監(jiān)局在2022年1月6日發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）》，其中第十二條對于細(xì)胞產(chǎn)品、直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他起始生物材料，對其生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級別做了規(guī)定。

3 生物制藥廠房空調(diào)及通風(fēng)系統(tǒng)設(shè)計要點(diǎn)

3.1 空調(diào)負(fù)荷計算

相對于舒適性空調(diào)系統(tǒng)的負(fù)荷計算，工藝性空調(diào)系統(tǒng)的負(fù)荷計算需要關(guān)注工藝設(shè)備的發(fā)熱量。生物制藥生產(chǎn)過程中使用的設(shè)備、儀器種類繁多，不同工藝設(shè)備的發(fā)熱量也大小不一，其中以下幾種設(shè)備發(fā)熱量計算需要特別留意：

1）冰箱。生物制藥的原料、半成品都需要存儲在冷庫或冰箱中，一般包括2～8℃冰箱、-20℃冰箱、-80℃冰箱，單臺冰箱用電功率在0.4～3 kW，在室溫的物料剛放入冰箱降溫的過程中，冰箱散熱量會高于用電功率。根據(jù)項目經(jīng)驗(yàn)，冰箱的設(shè)備發(fā)熱負(fù)荷取值系數(shù)建議1～1.5。

2）生物反應(yīng)器配套溫控單元。每一臺生物反應(yīng)器都會配置相應(yīng)的具有精確溫度控制功能的溫控單元（TCU），溫控單元有風(fēng)冷和水冷兩種類型，如果選擇的是風(fēng)冷型，同時布置于房間內(nèi)，在空調(diào)負(fù)荷計算時需要考慮溫控單元的發(fā)熱量。

3）高壓滅菌柜。通過高溫、高壓的潔凈蒸汽對物料進(jìn)行滅菌，潔凈蒸汽可以用普通工業(yè)蒸汽制備，也可以通過電加熱制備。高壓滅菌柜雖然都有保溫外殼，但在其使用過程以及打開柜門的時候都會散發(fā)大量的熱濕，因此，建議在高壓滅菌柜所在房間配置局部排風(fēng)以及足夠的制冷量。

3.2 空調(diào)及排風(fēng)系統(tǒng)的劃分

系統(tǒng)的合理劃分是空調(diào)及排風(fēng)系統(tǒng)設(shè)計的原則性問題，除了基本的根據(jù)不同潔凈度、不同溫、濕度、不同運(yùn)行時間的基本原則外，還需要充分結(jié)合生物制藥工藝特點(diǎn)進(jìn)行劃分。

1）無菌與非無菌生產(chǎn)區(qū)的凈化空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)分開設(shè)置。

2）存在交叉污染風(fēng)險的不同生產(chǎn)區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)分開設(shè)置。

3）具有生物安全風(fēng)險（BSL2及以上）或化學(xué)毒性的生產(chǎn)區(qū)域空調(diào)應(yīng)獨(dú)立設(shè)置，且應(yīng)采用全新風(fēng)系統(tǒng)形式。

在具體項目設(shè)計中，為了充分落實(shí)上述系統(tǒng)劃分的原則，暖通設(shè)計師應(yīng)與工藝專業(yè)人員充分溝通，識別各工藝房間的功能以及各工藝環(huán)節(jié)之間的關(guān)聯(lián)。同時，系統(tǒng)劃分要兼顧經(jīng)濟(jì)性，并不是系統(tǒng)劃分得越多越好，在滿足上述基本原則的前提下，減少系統(tǒng)劃分的數(shù)量可以減少項目的工程造價。

3.3 車間溫、濕度及壓差的經(jīng)典控制方式

以合理的系統(tǒng)劃分為基礎(chǔ)，穩(wěn)定的車間溫、濕度以及壓差，可以確保生物制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量，同時避免被污染的風(fēng)險。生產(chǎn)過程的溫度、濕度及壓差信號數(shù)據(jù)，根據(jù)GMP要求，需要通過經(jīng)驗(yàn)證的環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)（EMS）進(jìn)行真實(shí)記錄。為了滿足這一要求，目前行業(yè)最常用的空調(diào)系統(tǒng)控制方式為“定送變排”+“末端再熱”，如圖2所示。

1）圖2中的空調(diào)箱功能段僅供參考，可以根據(jù)不同具體項目增加或減少功能段。

圖2 典型生物制藥車間空調(diào)系統(tǒng)示意圖

2）該系統(tǒng)空調(diào)箱送風(fēng)定靜壓、定送風(fēng)狀態(tài)點(diǎn)，具體設(shè)置靜壓值以及送風(fēng)溫、濕度狀態(tài)點(diǎn)可在項目調(diào)試階段進(jìn)行調(diào)整。

3）車間內(nèi)的送風(fēng)量由定風(fēng)量閥進(jìn)行控制，保持恒定的送風(fēng)量，滿足潔凈室換氣次數(shù)要求，同時滿足克服房間負(fù)荷所需要的風(fēng)量值。

4）房間壓差由回風(fēng)管上的變風(fēng)量風(fēng)閥進(jìn)行控制，根據(jù)房間壓差設(shè)定值進(jìn)行動態(tài)調(diào)節(jié)，維持房間壓差的穩(wěn)定，壓差傳感器的一端位于房間內(nèi)，另一端可接與大氣相連通的“零壓管”。

5）房間送風(fēng)末端再熱盤管根據(jù)房間內(nèi)的溫度傳感器（也可安裝于房間回風(fēng)管上）信號進(jìn)行調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)房間溫度的精確控制。

上述系統(tǒng)控制方式可以解決絕大多數(shù)的房間溫、濕度及壓差控制問題。在實(shí)際項目應(yīng)用中，有些項目從經(jīng)濟(jì)性的角度考慮，還有以下幾種優(yōu)化的情況：

1）如果判斷一個系統(tǒng)中各個房間的空調(diào)負(fù)荷特性接近，可以考慮取消末端再熱盤管，在空調(diào)箱內(nèi)集中再熱，當(dāng)然這樣會犧牲房間溫度控制的精度，部分房間的溫度、濕度可能偏離設(shè)置值。

2）在整個系統(tǒng)中沒有工藝排風(fēng)等擾動因素的情況下，將房間排風(fēng)支管上的變風(fēng)量閥改為定風(fēng)量閥。通過調(diào)試，在滿足房間壓差控制的情況下一次設(shè)定好排風(fēng)量值，這樣可以節(jié)約變風(fēng)量閥以及自控系統(tǒng)的造價。但是，在系統(tǒng)運(yùn)行一段時間后，隨著房間壓差的偏移，還需要再次通過手動調(diào)整排風(fēng)定風(fēng)量閥的設(shè)定值。

3.4 工藝排風(fēng)能量回收及廢氣處理裝置

生物制藥廠房中會存在大量的工藝排風(fēng)，這些工藝排風(fēng)有些具有生物安全風(fēng)險，有些具有化學(xué)毒性危害，有些含有有機(jī)揮發(fā)物質(zhì)。

1）大量的工藝排風(fēng)需要大量的新風(fēng)補(bǔ)風(fēng)，這就意味著處理新風(fēng)需要大量能耗，根據(jù)節(jié)能規(guī)范要求，在進(jìn)行技術(shù)經(jīng)濟(jì)性比較的前提下，設(shè)置合適的排風(fēng)熱回收系統(tǒng)。

在民用建筑中，常用的板式熱回收、轉(zhuǎn)輪式熱回收都存在排風(fēng)污染新風(fēng)的風(fēng)險，而由于工藝排風(fēng)中含有各類危害物質(zhì)，最適合在生物制藥廠房空調(diào)及通風(fēng)系統(tǒng)中采用閉式循環(huán)乙二醇盤管熱回收系統(tǒng)，雖然只是顯熱回收，熱回收效率低于全熱回收，但是杜絕了新風(fēng)被污染的風(fēng)險。

乙二醇盤管熱回收系統(tǒng)存在多種應(yīng)用形式，包括傳統(tǒng)被動式乙二醇熱回收方式，即新風(fēng)側(cè)和排風(fēng)側(cè)各一道乙二醇盤管，通過乙二醇容易在兩道盤管之間進(jìn)行熱量傳遞；改良的主動式乙二醇熱回收系統(tǒng)，在新風(fēng)空調(diào)箱的預(yù)熱/冷段和再熱段分別設(shè)置兩道乙二醇盤管，在夏季工況下，從排風(fēng)機(jī)乙二醇盤管流出的乙二醇溶液先經(jīng)過再熱段，對新風(fēng)起到再熱作用的同時進(jìn)一步降低了乙二醇溶液溫度，然后再經(jīng)過預(yù)冷段對新風(fēng)進(jìn)行預(yù)冷，這樣大大提高了夏季的熱回收效率。

2）由于工藝排風(fēng)中含有各類有害物質(zhì)，因此，需要結(jié)合環(huán)評報告的要求進(jìn)行工藝排風(fēng)、廢氣處理裝置的設(shè)計。

對于有生物安全風(fēng)險的排風(fēng)，需要在排風(fēng)總管上設(shè)置高效過濾器，對于BSL3生物安全風(fēng)險以上的排風(fēng)，則需要設(shè)置袋進(jìn)袋出高效裝置[2]。對于有化學(xué)毒性的工藝排風(fēng)，往往在工藝操作末端就設(shè)有隔離器，隔離器設(shè)置有高效過濾裝置。

對于含有機(jī)揮發(fā)物質(zhì)的排風(fēng)，一般采用活性炭吸附處理裝置。

對于含有酸堿性物質(zhì)的排風(fēng)，一般需采用濕式洗滌塔處理裝置。

值得提醒的是，在廢氣處理裝置的前后需要設(shè)置檢測口用于環(huán)評監(jiān)測，檢測口的安裝位置要求有段較長直管段。

3.5 值班工況的實(shí)現(xiàn)

空調(diào)及通風(fēng)系統(tǒng)的能耗占整個生物制藥廠房設(shè)施總能耗的30%～40%，甚至更多。生產(chǎn)企業(yè)為了節(jié)約運(yùn)營成本，往往會要求設(shè)計單位在空調(diào)及通風(fēng)系統(tǒng)設(shè)計階段就考慮如何實(shí)現(xiàn)值班工況的運(yùn)行模式。常見的值班工況的兩種方式為：

1）降低溫、濕度的控制要求，例如，夏季值班工況下，車間溫度、濕度控制在可接受范圍的上限；冬季值班工況下，車間溫度、濕度控制在可接受范圍的下限。

2）減少值班工況下的換氣次數(shù)（低于滿足生產(chǎn)工況下的換氣次數(shù)）。

這兩種方式都可以實(shí)現(xiàn)在值班工況下的能耗的減少。

降低房間溫度、濕度的控制值，通過空調(diào)自控系統(tǒng)的參數(shù)設(shè)定就可以輕松實(shí)現(xiàn)。對于減少值班工況下的換氣次數(shù)，需要提高項目的初投資。在本文3.3中已提到常通過定風(fēng)量閥來確保房間換氣次數(shù)的穩(wěn)定。如果要減少換氣次數(shù)，則需要將房間送風(fēng)的定風(fēng)量閥改為雙態(tài)閥或者變風(fēng)量閥，同時房間回風(fēng)支管上也需要設(shè)置雙態(tài)閥或者變風(fēng)量閥。如果不改變房間送、回風(fēng)閥設(shè)置的情況，僅僅通過降低空調(diào)箱風(fēng)機(jī)頻率的方式來減少房間送風(fēng)量，可能會導(dǎo)致房間壓力梯度失控。值班工況下允許出現(xiàn)房間相對壓差小于設(shè)定值，但是不能接受房間壓差發(fā)生逆轉(zhuǎn)的情況，因?yàn)檫@會導(dǎo)致交叉污染的發(fā)生，對產(chǎn)品質(zhì)量控制帶來風(fēng)險。

4 結(jié)語

隨著我國生物醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展，近年來建設(shè)了大量的生物制藥廠房設(shè)施，其中，空調(diào)及通風(fēng)系統(tǒng)在整個設(shè)施中發(fā)揮著重要作用。設(shè)計人員需要結(jié)合生物制藥工藝的特點(diǎn)，準(zhǔn)確進(jìn)行空調(diào)負(fù)荷計算，合理劃分空調(diào)及通風(fēng)系統(tǒng)，并且明確系統(tǒng)的控制邏輯，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)車間溫度、濕度環(huán)境以及壓差的穩(wěn)定控制，同時，在設(shè)計過程中，還需要充分考慮環(huán)保和節(jié)能要求。隨著生物制藥生產(chǎn)工藝技術(shù)的發(fā)展，可能會對廠房設(shè)施提出新的要求，因此，在未來的設(shè)計過程中需要持續(xù)關(guān)注工藝需求的變化，隨之做出合理的系統(tǒng)方案設(shè)計。