Mfolfox6方案聯合西妥昔單抗和辛伐他汀治療K-Ras突變結直腸癌療效及對預后的影響

王敬東,張慶堯

(大連大學附屬新華醫院,遼寧 大連116021)

作為臨床上常見的惡性腫瘤之一，結直腸癌(Colorectal cancer,CRC)的發病率不僅隨社會發展呈逐年上升趨勢，其病死率也位居惡性腫瘤的第四位[1-2]。發病初期，患者臨床癥狀并不明顯，等到臨床確診時腫瘤往往已經發生轉移，病情較為嚴重，嚴重時會發展成為轉移性結直腸癌(Metastatic colorectal cancer,mCRC)，此時已經不能通過手術方式進行治療，臨床上通常會采用化療方式或者靶向藥物進行治療[3-4]。有文獻報道稱，對于mCRC患者而言，K-Ras基因發生突變的幾率較高，容易使得腫瘤細胞發生增殖和轉移[5-6]。近年來，隨著醫學技術的不斷發展以及醫學藥物的研發，臨床對于mCRC患者的治療有了新的給藥模式、化療藥物以及治療方案，臨床療效取得了很大程度的進步[7-8]。本文主要是對K-Ras突變結直腸癌患者采用Mfolfox6方案聯合西妥昔單抗和辛伐他汀進行治療的臨床療效，并對患者治療后生存時長的相關危險因素進行分析，以便提高臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2018年5月至2021年5月接受診療的128例K-Ras突變的結直腸癌患者作為本次研究對象，并按照隨機數表法分為觀察組和對照組(各64例)。觀察組男36例，女28例，年齡30～69歲，平均(51.44±6.71)歲，左半結腸39例，右半結腸25例，中高分化40例，低分化24例，腹膜轉移9例，無腹膜轉移55例；對照組男34例，女30例，年齡33～62歲，平均(51.94±5.53)歲，左半結腸36例，右半結腸28例，中高分化39例，低分化25例，腹膜轉移8例，無腹膜轉移56例。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。病例納入標準：①患者經臨床診斷及影像學檢查確診為K-Ras突變結直腸癌[9]；②患者臨床資料完整且自愿配合本次研究；③患者及其家屬對本研究知情同意；④所有研究對象預期生存時間均大于3個月。排除標準：①存在惡性腫瘤、腦部疾病或其他嚴重心血管疾病患者；②理解、溝通能力差或意識障礙患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④對本研究使用藥物過敏患者；⑤患有嚴重心、肝、腎等臟器疾病患者；⑥嚴重干擾本研究患者；⑦未能完成隨訪患者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：患者給予Mfolfox6方案聯合西妥昔單抗進行治療。治療第1天采用靜脈滴注的方式將85 mg/m2的奧沙利鉑(國藥準字H20000337)于2 h內注入患者體內，同時將400 mg/m2亞葉酸鈣(國藥準字H20080718)靜脈滴注至患者體內，再靜脈注射5-氟尿嘧啶(國藥準字H31020593)400 mg/m2，之后持續注射5-氟尿嘧啶共46 h，用量不超過2400 mg/m2，治療每隔2 d重復一次。西妥昔單抗(注冊證號：S20130004)首次于2 h內靜脈滴注400 mg/m2，后續每次與1 h內靜脈滴注250 mg/m2，治療每周1次。

1.2.2 觀察組：在Mfolfox6方案聯合西妥昔單抗治療的基礎上口服辛伐他汀(國藥準字H20093943)，每次10 mg，夜間服用，并根據患者自身膽固醇水平對辛伐他汀用量進行適量調整。所有患者治療均持續兩個月，并進行定期隨訪。

1.3 觀察指標

1.3.1 采用實體瘤臨床療效評價標準(RECIST)對兩組患者的臨床療效進行評估[10]：將患者病灶完全消失判定為完全緩解(CR)；患者經治療后病灶最大直徑減少30%以上判定為部分緩解(PR)；患者病灶增大不超過25%，縮小低于50%判定為病情穩定(SD)；患者病灶增加大于25%，或者惡化出現新病灶判定為病情進展(PD)；臨床有效率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.3.2 不良反應：記錄并比較兩組患者治療過程中惡心嘔吐、皮疹、腹瀉、血小板減少、白細胞下降、感覺神經毒性等不良反應的發生情況。

1.3.3 隨訪：根據定期隨訪情況，比較兩組患者治療后2年內的總體生存率。分析患者治療后生存時長的相關危險因素。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與對照組患者相比，觀察組患者CR、SD例數較多，PR、PD例數較少，總體臨床療效有顯著提高，組間比較差異具有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者不良反應發生情況比較 觀察組患者治療過程中不良反應發生率為25.00%，明顯低于對照組患者(42.19%)，組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組患者2年內生存情況比較 與對照組相比，觀察組治療后1年、治療后2年生存患者均有明顯升高，且組間比較差異有統計學意義(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者2年內生存情況比較[例(%)]

2.4 患者治療后生存時間影響因素分析 單因素分析結果顯示，患者的平均生存時間與年齡、性別無顯著相關性(均P>0.05)，與病理分級、腹膜轉移以及治療方案有顯著相關性(均P<0.05)，見表5；多因素Logistic分析結果顯示，病理分級與腹膜轉移是患者治療后平均生存時間的危險因素，見表6。

表5 兩組研究對象各影響因素分析[M(P25,P75)]

表6 患者平均預后生存時間的多因素分析

3 討 論

CRC在全球惡性腫瘤中的發病率緊隨肺癌和胃癌之后，作為臨床常見的胃腸道惡性腫瘤，發病早期并無特異性癥狀，患者往往容易忽視，確診時病情已經極其嚴重，對患者的生活及工作造成極大威脅[11-12]。臨床上治療晚期結直腸癌的標準化方案為Mfolfox6方案，方案中的藥物主要包括奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶[13]。奧沙利鉑作為一種新型的鉑類抗癌藥物，主要是通過抑制DNA的復制和轉錄來阻止腫瘤細胞增殖分化；5-氟尿嘧啶則是通過抑制胸苷酸合酶的活性使得腫瘤細胞停留在S期，從而達到抗腫瘤的作用[14]。

CRC中常見的致癌基因主要是K-Ras基因，K-Ras基因主要作用只控制細胞增殖分化，其也是EGFR信號通路中的關鍵基因，通過編碼Ras蛋白，EGFR信號能夠被傳遞到絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，進而參與調控細胞生長、增殖、分化以及血管生成[15]。西妥昔單抗屬于一種分子靶向腫瘤藥物，其能夠對EGFR起到靶向作用，通過競爭性結合EGFR，進而阻斷信號傳遞、抑制細胞增殖分化，達到抗腫瘤的療效[16-17]。患者由于K-Ras基因突變，但體內Ras蛋白與EGFR信號通路仍處于激活狀態，此時西妥昔單抗治療對腫瘤細胞的生長并不能夠起到抑制作用，臨床療效不佳[18]。辛伐他汀作為一種還原抑制劑，臨床治療中常用于降血脂，相關研究顯示，其可以提高K-Ras基因CRC細胞對西妥昔單抗的敏感性，進而抑制細胞增殖分化，此外，其還能夠抑制細胞固有生長途徑，聯合西妥昔單抗對患者進行治療能夠促進細胞凋亡，具有更為理想的臨床療效[19-20]。本研究結果顯示，與Mfolfox6方案+西妥昔單抗治療組相比，Mfolfox6方案+西妥昔單抗+辛伐他汀治療組CR、SD例數增多，PD例數明顯降低，不良反應發生率也有顯著降低，提示輔以辛伐他汀治療能夠顯著提高臨床療效，降低不良反應的發生風險。推測原因是辛伐他汀能夠逆轉K-Ras基因突變的CRC患者對西妥昔單抗的耐藥性，而且辛伐他汀與西妥昔單抗同時治療能夠抑制腫瘤細胞的增殖分化，使得腫瘤細胞的侵襲能力下降，凋亡速度加快。加用辛伐他汀組患者治療后2年的生存率有明顯升高，說明加用辛伐他汀能夠提高患者對西妥昔單抗的敏感性，延緩腫瘤的進一步發展，推測可能是與辛伐他汀誘導的凋亡相關蛋白的表達有關。研究發現，患者治療后平均生存時間與患者病理分級、有無腹膜轉移以及治療方案顯著相關，其中病理分級、腹膜轉移是影響患者生存的危險因素，腹膜轉移是導致結腸癌患者死亡的主要原因，且轉移程度越高，患者生存時間越短。加用辛伐他汀不會直接影響患者生存時間，但一定程度上能夠延長生存時間，有利于患者預后。

綜上所述，對于K-Ras突變的結直腸癌患者而言，采用Mfolfox6方案+西妥昔單抗+辛伐他汀治療方案能夠顯著提高臨床療效，明顯降低患者治療過程中的不良反應發生率，患者治療后的生存率也有明顯提高，延長了患者的生存時間，具有很好的臨床應用價值。研究還發現患者病理狀況以及是否存在腹膜轉移也是影響患者預后的主要因素。