血清糖類抗原125及基質金屬蛋白酶-9檢測在胎盤早剝預測中的價值分析

藺軍敏，李春華

(復旦大學附屬中山醫院青浦分院婦產科，上海 201700)

胎盤早剝是妊娠婦女妊娠20周后或分娩期正常位置的胎盤在胎兒娩出前部分或全部脫離子宮壁[1]。有陰道出血癥狀，常伴隨腹痛。多普勒超聲對胎盤早剝具有一定預測作用，但研究表明，其準確性不高。目前國外研究圍繞生化指標對胎盤早剝預測作用進行研究，國內相關研究較少。血清糖類抗原125(Cancer antigen 125,CA125)是一種重要腫瘤標志物，在胚胎組織發育時形成高分子糖蛋白[2]?；|金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9,MMP-9)與滋養細胞侵襲能力密切相關，研究表明與胎盤早剝有關[3]，是早期診斷胎盤早剝的重要指標。大量臨床數據表明，胎盤早剝孕婦血清CA125、MMP-9水平均有異常，且于孕早期即可發生變化[4]，但二者聯合預測胎盤早剝的發生未見學者研究。因此本研究通過測定孕婦血清CA125、MMP-9水平，并通過Logistic建立數學模型，產生一組新變量，運用ROC 曲線探討它們在胎盤早剝預測及早期診斷中的價值，為臨床診斷和治療提供新的研究方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月至2018年6月胎盤早剝孕婦91例為胎盤早剝組，年齡20～35歲，平均(23.44±4.12)歲；其中陰道分娩80例，剖宮產11例；初產婦78例，經產婦13例；體重指數(BMI)23.23～7.14 kg/m2，平均(25.18±4.13)kg/m2；孕周27～37周、平均(33.11±1.32)周。病例納入標準：入組孕婦孕周均>28周；均為單胎妊娠；入組孕婦均伴有陰道出血，子宮體壓痛，后背痛，不明原因胎兒窘迫，宮縮頻繁，張力增加等臨床癥狀中的幾項或全部。排除標準：伴有原發性高血壓、糖尿病者；伴有心臟病、腎炎及腫瘤等實質性器官病變者；存在吸煙、飲酒嗜好者。另選同期正常陰道分娩或剖宮產胎盤正常孕婦的85例作為對照組，年齡21～33歲，平均(24.16±4.11)歲；其中陰道分娩73例，剖宮產12例；初產婦76例，經產婦9例；BMI 22.91～26.85 kg/m2，平均(25.49±1.23)kg/m2；孕周26～37周，平均(32.86±1.41)周。本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有研究對象對本研究知情同意且簽署知情同意書。兩組孕婦年齡、孕周、BMI、是否初次生產、分娩方式比較無統計學差異(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 檢測方法

1.2.1 標本采集：所有研究對象入院后于分娩前抽取肘靜脈血5 ml，貼好標簽后，4 ℃、3000 r/min離心條件下離心20 min，吸取上清與EP管內，與-20 ℃保存待測。

1.2.2 檢測指標：采用酶聯免疫法檢測血清中CA125、MMP-9水平，試劑盒分別為IL-5 Receptor(CA125)酶免試劑盒(上海逸晗生物科技有限公司)；人MMP-9 ELISA檢測試劑盒(上海鈺博生物科技有限公司)，嚴格按照操作說明書進行。

2 結 果

2.1 兩組血清CA125、MMP-9水平比較 胎盤早剝組血清、對照組CA125水平分別為(168.71±28.11)U/ml、(29.61±4.83)U/ml；兩組MMP-9水平分別為(84.25±12.13)ng/ml，(215.46±35.83)ng/ml。與對照組相比，胎盤早剝組CA125顯著升高(P<0.05)、MMP-9顯著降低(P<0.05)。

2.2 Logistic回歸分析 經Logistics回歸分析，設X1=CA125，X2=MMP-9，得到胎盤早剝預測概率值回歸方程P=1/[1+e-(0.052X1+0.047X2-1.916)]，在SPSS中生成了預測值的新變量Pre-1，即聯合預測,見表2。

表2 診斷胎盤早剝各生化指標Logistic 回歸分析

2.3 ROC曲線分析CA125、MMP-9及聯合檢測對胎盤早剝預測作用 SPSS分析顯示：孕婦血清CA125在胎盤早剝預測中曲線下面積為0.875，敏感度為87.9%，特異性為87.1%，血清濃度>95.17 U/ml時有胎盤早剝風險；孕婦血清MMP-9在胎盤早剝診斷中曲線下面積為0.882，敏感度為89.0%，特異性為90.6%，血清濃度<121.21 ng/ml時有胎盤早剝風險，二者聯合在談判早期預測中曲線下面積為0.965，敏感度93.4%，特異性為90.5%，Pre-1≥0.534時有胎盤早剝風險。CA125診斷結果為97例陽性，其中假陽性為8例，陰性79例，其中假陰性為14例。見表3(見圖1)。

表3 兩種檢測方法在胎盤早剝診斷中的應用價值

圖1 ROC曲線分析

3 討 論

胎盤早剝是指妊娠20周后或分娩期，正常位置的胎盤在胎兒娩出前，部分或全部從子宮壁剝離。發病率約為0.5%～2.0%，會造成母嬰不良結局[5-7]。臨床主要依靠癥狀與體征觀測，多普勒超聲是近年來發展迅速用來預測胎盤早剝的方法，但臨床研究表明，對于胎盤早剝的預測多普勒超聲漏診率與誤診率均較高，準確性低，且多普勒超聲操作復雜，檢查花費昂貴，對推廣意義不大。有研究表明，血管底脫膜螺旋小動脈痙攣或硬化，引起遠端毛細血管破裂，血液流向底脫膜層形成血腫，可導致子宮內壁剝離[8-10]。此外吸煙、濫用可卡因也是胎盤早剝危險因素[11]。發生胎盤早剝，其血清生化指標亦會發生明顯變化，因其簡單、易操作，目前國外研究圍繞生化指標對胎盤早剝預測作用進行研究，國內相關研究較少。大量臨床數據表明，胎盤早剝孕婦血清CA125、MMP-9水平均有異常，且于孕早期即可發生變化，由于血清 CA125、MMP-9檢測手段簡單，基層醫院容易掌握，有利于推廣，但二者聯合檢測預測胎盤早剝在國內外報道較少。因此本研究通過測定孕婦血清CA125、MMP-9水平，并通過Logistic建立數學模型，產生一組新變量，運用ROC 曲線探討它們在胎盤早剝預測及早期診斷中的價值，為臨床診斷和治療提供新的研究方向。

母體血清中的 CA125 主要來源于蛻膜組織[12-13]，有研究表明，在妊娠前三個月虹膜組織勻漿和足月蛻膜組織提取物中均發現了高水平CA125[14]。胎盤早剝時底蛻膜出血，蛻膜細胞破壞，滋養細胞與蛻膜細胞分離，CA125 流入孕婦血液參與血液循環，CA125 水平隨之升高，胎盤剝離面積越大，血液中的 CA125 也就越多，推測CA125 可作為胎盤受損的標志。武軍等[15]研究表明胎盤早剝孕婦CA125水平明顯高于其他原因引起的陰道出血孕婦，對胎盤早剝預測的敏感度與特異性分別為70.0%與94.0%。陳雪茹等[16]通過觀察112例胎盤早剝孕婦與126例無胎盤早剝孕婦血清中CA125水平，并用ROC分析對胎盤早剝預測作用，結果表明胎盤早剝組血清CA125水平顯著高于無胎盤早剝組，ROC曲線顯示AUC值為0.783，診斷準確度為84.45%。本研究顯示，胎膜早剝孕婦血清CA125水平顯著高于胎盤正常者，分析原因可能為孕婦胎盤早剝時，底蛻膜細胞破損，其中CA125隨之流入血液中，導致血清內CA125水平升高。通過ROC曲線分析，曲線下面積為0.875，敏感度為87.9%，特異性為87.1%，血清濃度>95.17 U/ml時有胎盤早剝風險，CA125診斷結果誤診率、漏診率低，準確性高。

滋養層細胞侵襲異常是胎盤早剝的重要發病機制之一[17]，MMP-9可由滋養層細胞分泌，在滋養細胞侵襲子宮內膜過程中，必須穿過母體細胞基底膜并且降解細胞外基質[18-19]。MMP-9是引起細胞外機制降解的主要酶類之一，因其含有 Zn2+、Ca2+等金屬離子而得名[20]。MMP-9可參與機體的許多生理和病理過程，MMP-9可降解細胞基底膜的主要成分Ⅳ型膠原，增加胚泡植入幾率，有助于胎盤形成[21]。正常妊娠的絨毛組織可分泌MMP-9，分解子宮內膜細胞基底膜，利于胚泡植入和胎盤形成[22]。蔣晶等[23]通過對83例胎膜早剝孕婦與21例非早剝組血清內MMP-9水平進行檢測，表明胎膜早剝組孕婦血清MMP-9水平顯著低于非早剝組。相關研究[24-25]表明妊娠期高血壓疾病患者絨毛合體滋養細胞MMP-9表達水平下降，影響胎盤著床，血管重建，進而胎盤供血、供氧能力不足，使血管內皮發生損傷，導致胎盤早剝。另有學者研究指出，妊娠期高血壓患者胎盤早剝發生前，患者機體內MMP-9水平顯著下降[26]。有學者研究指出，在妊娠期高血壓患者中可通過監測MMP-9水平預測胎盤早剝發生風險[27]。本研究中，胎盤早剝孕婦血清內MMP-9水平顯著低于胎盤正常者，與相關研究相符。對本研究通過Logistic回歸分析得到CA125、MMP-9聯合預測回歸方程為P=1/[1+e-(0.05X1+799.24X2-10.821)]，曲線下面積為0.965，敏感度、特異性良好，對胎盤早剝預測作用優于CA125或MMP-9單一指標。若有有1例產前出血孕婦血清CA125濃度為30.19 U/ml，MMP-9濃度為79.9 mg/ml，預測概率為P=0.759，遠高于CA125或MMP-9單一值預測概率0.537、0.492。

綜上所述，聯合檢測血清CA125與MMP-9能很好地預測孕婦胎盤早剝風險，效果優于CA125或MMP-9單一預測，有助于提高診斷的準確性與科學性。本研究存在一定不足，樣本數量過少，需進一步擴大樣本。