丁苯酞聯合胞磷膽堿鈉片治療非癡呆性血管性認知障礙臨床療效及與同型半胱氨酸、甲狀腺激素水平相關性研究

王亞妮，李維婷，袁成代，李紅兵

(1.寶雞市中醫醫院臨床藥學室，陜西 寶雞721001；2.西安國際醫學中心醫院藥學部，陜西 西安710100)

非癡呆性血管性認知障礙(Vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)被認為是血管性認知障礙的早期表現，調查顯示，50%以上的VCIND患者可發展為癡呆，進而使患者自理能力、記憶、視空間等方面的功能受到較大影響，目前已經成為主要的公共衛生問題[1]。臨床對于VCIND尚無特效療法，主要通過治療原發疾病、營養神經等方法進行，效果有限，尋找有效的治療方案已經成為臨床工作重點。胞磷膽堿可通過促進機體卵磷脂的表達，使腦血管阻力下降，促使腦部血供的改善。丁苯酞能夠通過促使神經元能量代謝的改善，達到抗神經元凋亡、減輕腦損傷的效果[2]。同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)屬于含硫氨基酸，正常機體中水平較低，研究發現，其水平增高與腦組織微循環障礙明顯相關[3]。甲狀腺激素具有調節機體能量代謝等的作用，有研究發現，腦血管性疾病患者可使機體處于應激狀態，導致內分泌功能異常，游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine，FT3)等甲狀腺激素水平下降[4]。雖然目前關于丁苯酞聯合胞磷膽堿治療VCIND效果的研究較多，但是關于其療效的系統性評價及與Hcy、甲狀腺激素的相關性仍需深入分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入陜西省寶雞市中醫醫院于2019年7月至2021年6月收治的VCIND患者200例，按照隨機數字表法分為A組、B組、C組和D組，各50例。其中A組男21例，女29例，年齡51～76歲，平均(63.65±7.29)歲，受教育程度，文盲6例，小學14例，中學及以上30例，短暫性腦缺血17例，腦梗死33例。B組男22例，女28例，年齡52～77歲，平均(63.79±7.34)歲，文盲8例，小學15例，中學及以上27例，短暫性腦缺血18例，腦梗死32例。C組男19例，女31例，年齡53～75歲，平均(63.48±7.78)歲，文盲9例，小學16例，中學及以上25例，短暫性腦缺血15例，腦梗死35例。D組男22例，女28例，年齡53～76歲，平均(63.88±8.32)歲，文盲8例，小學16例，中學及以上26例，短暫性腦缺血19例，腦梗死31例。四組一般資料無統計學差異(均P>0.05)，具有可比性。患者均知情同意，本研究經審查符合赫爾辛基宣言。病例納入標準：符合VCIND的診斷標準，由血管性因素所致的認知障礙，經影像學等方法確認為腦血管疾病[5]；均經蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[6]進行認知功能障礙評估，且總分<26分，其中受教育時間≤12年加1分；良好的治療依從性。排除標準：酗酒；失語癥；藥物依賴；嚴重的視力、聽力障礙；由帕金森、抑郁等其他因素所致認知功能障礙；精神異常；過敏體質；肝腎等臟器功能異常；免疫功能異常；癡呆；血液系統疾病；近1個月接受其他藥物治療者。

1.2 治療方法 A組行營養腦神經、抗血小板、降脂、降壓等常規治療。B組在A組的基礎上使用胞磷膽堿鈉片(國藥準字H20100008)，0.2g/次，3次/d。C組在A組基礎上使用丁苯酞(國藥準字H20050299)，0.2 g/次，3次/d。D組在A組基礎上使用胞磷膽堿鈉片聯合丁苯酞，用法同C組和D組。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價[7]:比較四組的治療有效率，其中評價標準：顯效：MoCA評分增加≥5分；有效：MoCA評分增加1～4分；無效：MoCA 評分和ADL評分均改變未達上述標準。

1.3.2 認知功能評分：分別于治療前后，比較四組的認知功能評分，包括MoCA、數字廣度測試(Digit Span Test，DST)[8]、聽覺詞語學習測試評分(Auditory Verbal Learning Test，AVLT)[9]。其中DST評價中，記錄患者記憶順背數字的最高位數作為其DST分值。AVLT評價中，檢查者朗讀15個常用詞，使患者進行回憶，重復進行5次，5次累計正確詞語數量即為總分。DST、AVLT評分中，患者分值越高，認知功能越好。

1.3.3 Hcy、甲狀腺激素：采集四組空腹靜脈血，測定治療前后的血清Hcy、甲狀腺激素水平。日本日立7180型全自動生化分析儀測定Hcy水平，甲狀腺激素使用化學發光法測定，包括促甲狀腺素(Thyroid-stimulating hormone，TSH)、FT3、游離甲狀腺素(Free thyroxine，FT4)，試劑盒均購買自寧波瑞派科技有限公司。

1.3.4 Hcy、甲狀腺激素變化率與VCIND治療效果相關性：將治療無效的患者納入無效組，治療有效和顯效的患者納入有效組，比較兩組的Hcy、甲狀腺激素水平和變化率，使用ROC曲線分析Hcy、甲狀腺激素變化率與VCIND治療效果的相關性。其中變化率=(治療前-治療后)/治療前×100%。

2 結 果

2.1 四組治療效果比較 D組治療有效率明顯高于A組、B組以及C組，四組比較差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 四組治療效果比較[例(%)]

2.2 四組治療前后認知功能評分比較 治療前，四組的MoCA、DST、AVLT評分比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，四組的MoCA、DST、AVLT評分均增加，差異具有統計學意義(均P<0.05)。治療后，C組和D組的MoCA、DST、AVLT評分均高于A組，D組的MoCA、DST、AVLT評分均高于B組，D組的MoCA評分高于C組，差異均具有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 四組治療前后認知功能評分比較(分)

2.3 四組治療前后Hcy和甲狀腺激素水平比較 治療前，四組的Hcy、FT3水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，四組的Hcy水平下降，FT3水平增加，其中D組Hcy、FT3水平優于A組、B組和C組，差異具有統計學意義(均P<0.05)。治療前后，四組TSH、FT4水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 四組治療前后Hcy和甲狀腺激素水平比較

2.4 不同治療效果VCIND患者治療前后Hcy、甲狀腺激素水平及變化率 將治療顯效和有效患者140例納入有效組，無效患者60例納入無效組。治療前，兩組的Hcy、FT3水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組的Hcy水平下降，FT3水平增加，其中有效組變化更明顯，差異有統計學意義(均P<0.05)。治療前后，兩組TSH、FT4水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。有效組Hcy、FT3變化率均優于無效組，差異具有統計學意義(均P<0.05)。兩組TSH、FT4變化率比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 不同治療效果VCIND患者治療前后Hcy、甲狀腺激素水平及變化率

2.5 Hcy、甲狀腺激素變化率與VCIND患者療效相關性 使用ROC曲線分析了Hcy、FT3對VCIND患者療效的評估價值，結果發現，Hcy評估中，AUC為0.868(95%CI：0.802～0.934)，敏感度91.40%、特異性83.30%。FT3評估中，AUC為0.710(95%CI：0.632～0.787)，敏感度70.70%、特異性81.70%。見圖1。

圖1 Hcy、甲狀腺激素對VCIND治療效果的預測價值分析

3 討 論

隨著近年來我國居民飲食結構等的變化，高血壓、腦卒中等的發生率逐漸增加，其可促使腦血管損傷的進行性發展，增加罹患VCIND的風險。目前認為，對VCIND及時進行干預，可有效延緩或減少癡呆的發生[10]。胞磷膽堿屬于臨床中使用頻率較高的神經保護劑，研究發現，其可明顯改善腦梗死后血管性癡呆患者的認知功能[11]。丁苯酞為我國自主研發，其中dl-3正丁基苯酞為其關鍵成分，研究發現，其在改善腦部循環和代謝中具有較好的效果[12]。目前認為，Hcy水平的增加可引發神經毒性，促使機體認知功能障礙的發生[13]。甲狀腺激素在維持神經系統功能方面起到重要作用，有研究發現，機體記憶等認知功能的異常與甲狀腺功能明顯相關[14]。通過明確丁苯酞聯合胞磷膽堿鈉片治療VCIND的效果及與患者Hcy、甲狀腺激素水平的相關性，可為臨床中VCIND患者的治療提供參考。

本研究發現，D組的療效和認知功能改善情況明顯優于A組、B組和C組。這可能是由于卵磷脂具有促進神經元再生和修復，改善神經功能等功能，胞磷膽堿可通過促使卵磷脂的合成，達到修復神經元細胞膜的效果，進而有助于減輕神經元損傷，促使患者認知功能的改善[15]。丁苯酞可促使一氧化氮等的釋放，達到抑制血管收縮，抗血小板聚集的效果；能夠改善神經元線粒體功能，促使腦組織能量代謝的恢復；能夠抑制熱休克蛋白70mRNA等的活性，達到減輕神經細胞凋亡的效果，促進患者神經功能的恢復[16]。二者聯合應用下，可從不同生理機制達到對VCIND的協同治療效果，進而使療效更佳。

Hcy在機體中主要是由甲硫氨酸等代謝后產生，并參與至半胱氨酸的形成過程中，患者可受遺傳、胱硫醚β合成酶異常等因素的影響，使Hcy代謝異常，水平明顯上升。目前認為，高Hcy水平提示機體中半胱氨酸合成受限，進而影響谷胱甘肽的形成，促使活性氧水平增加，導致機體氧化應激反應增強，神經變性發生[17]。有研究認為，機體中高Hcy水平可抑制一氧化氮合酶等的活性，加重血管內皮損傷，并可導致血管內皮細胞脫落，使血管功能和血氧供應受到影響，進而導致腦灌注損傷，增加認知功能障礙的發生風險[18]。甲狀腺激素可有助于維持神經膠質細胞水平，促使神經系統干細胞分化，并在兒茶酚胺等水平調控中發揮重要作用。目前認為，腦缺血情況下，可促使機體應激反應加重，甲狀腺受體密度改變，進而致使FT3等的水平下降[19]。甲狀腺激素水平的下降，可對腦組織灌注、神經元分化等過程產生較大影響，并可通過抑制神經遞質等的功能，促使神經功能異常的發生，進而使患者認知功能損害進一步加重。

本研究發現，治療后，D組Hcy、FT3水平優于A組、B組和C組，這可能是由于胞磷膽堿可增加細胞膜質子泵酶的活性，改善神經元細胞信號轉導，并可減少花生四烯酸等的合成，抑制神經元的氧化損傷，進而起到抗神經元凋亡的效果。丁苯酞能夠阻礙氧自由基的表達，降低腦組織的氧化應激損傷；能夠抑制白細胞與血管內皮的黏附作用，減輕炎癥損傷，達到對腦部微循環的保護效果[20]。二者聯合應用下，可使機體應激反應改善情況更佳，進而促使Hcy、FT3水平的進一步改善。此外，本研究發現，Hcy、FT3變化率與VCIND患者療效明顯相關，可作為評估患者療效的有效指標。提示臨床中可通過患者治療前后Hcy、FT3的變化情況進一步明確治療效果。但是本研究樣本數量較少，未來仍需大規模隨機對照試驗明確結論。

綜上所述，丁苯酞聯合胞磷膽堿鈉片治療VCIND的效果確切，有助于患者認知功能的改善，其中Hcy、FT3水平與患者治療效果相關，Hcy、FT3變化率可作為評估VCIND患者療效的有效指標。