絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)研究進展

崔裕博 林麗瓊 張怡元 林 煜

1.福建中醫(yī)藥大學，福建福州 350122；2.廈門大學附屬福州第二醫(yī)院骨科，福建福州 350007

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量減少、骨的微觀結構受到破環(huán)、繼而引發(fā)骨的脆性增加、發(fā)生骨折的全身性疾病。絕經(jīng)后女性是骨質(zhì)疏松常見的患病群體，OP 分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥兩大類。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（post menopausal osteoporosis，PMOP）又稱高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥，是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的主要部分，多發(fā)生于女性絕經(jīng)后5～10 年。雌激素水平降低會導致骨代謝調(diào)控的紊亂，繼而引發(fā)骨質(zhì)疏松。近年來對PMOP 的中西醫(yī)研究較多，肝腎陰虛是PMOP 常見的證型，是絕經(jīng)后女性常見的臨床表現(xiàn)。本文通過查閱文獻，對女性PMOP 中西醫(yī)觀點進行總結，現(xiàn)概述如下。

1 中醫(yī)的認識

1.1 中醫(yī)病因、病機

PMOP 的發(fā)生多與肝、脾、腎及血瘀關系密切。腎主骨生髓，所有的臟腑器官均需要腎這個先天之本，因此腎精充足則筋骨強健?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提及“七七天癸竭”，腎精枯竭則月事閉，筋骨得不到腎精的滋養(yǎng)，則引發(fā)骨痹，量化指標提示骨密度降低，骨質(zhì)量下降。肝腎同源，肝腎精血相互化生，陰陽互滋。《素問·陰陽應象大論》記載：“腎生髓，髓生肝”，說明腎化髓生精滋養(yǎng)肝血。腎精充足，肝藏血的生理功能才能正常，同時肝血又源源不斷地滋養(yǎng)腎精。肝在體合筋，肝與肢體關系十分密切，在肝腎協(xié)同作用下共同參與筋骨的滋養(yǎng)?！端貑枴そ?jīng)脈別論》：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋。”《靈樞》曰：“脾氣虛則四肢不用”。脾氣虛則四肢筋骨得不到精微物質(zhì)的營養(yǎng)，進而萎而不用。水谷精微之氣通過肝臟的疏泄營養(yǎng)筋脈。同時脾氣散精，灌注于腎，為腎提供精微物質(zhì)，腎精充足又反過來滋養(yǎng)脾臟。葉天士指出“女子以肝為先天”，肝主疏泄，肝的疏泄功能異常，氣機運行不通暢，氣血運化失常而致瘀。這與王清任的《醫(yī)林改錯》提出“痹有淤血”的觀點較為吻合，瘀血致病，痛有定處，新血不生，不榮則痛，失于濡養(yǎng)?？傊琍MOP的發(fā)生是一個逐漸演變的過程，從腎到肝、脾，最后引發(fā)血瘀。中醫(yī)講究整體觀念，五臟一體觀，各個臟腑的生理功能相輔相成，疾病的引發(fā)也可一臟累及多臟受累，各種病因、病機也并不是單一致病因素，而是相互影響，因此要有整體觀念，才能更好地指導臨床工作。

1.2 肝腎陰虛型骨質(zhì)疏松癥

《素問·陰陽應象大論》提及“年過四十陰氣耗半”“腎氣熱而致骨萎”。腎陰為全身陰氣之本，腎陰虛則陽相對旺盛，熱則骨枯髓減；“乙葵同源”，陰陽互滋，腎陰虛最后轉(zhuǎn)化肝腎陰虛。肝腎陰虛，相火旺盛，陰精受損，經(jīng)脈骨髓得不到精血營養(yǎng)，久而發(fā)生骨萎。PMOP 當下的辨證分型主要是在“肝、脾、腎、血瘀”的范圍。肖菲等將OP 進行辨證分型分為肝腎陰虛型、脾腎陽虛型及腎虛血瘀型；許惠娟等聚類分析結果顯示，45～54 歲證候復雜，主要以“腎虛”為主，“肝虛”為多見。楊洪彬等將OP 分為肝腎陰虛型、腎陰虛型、腎陽虛型、脾腎陽虛型、脾胃虛弱型，且認為PMOP 患者中肝腎陰虛型最多，占48.35%（44/91）。肝腎陰虛是絕經(jīng)后女性最常見的臨床表現(xiàn)，肝腎陰虛型在PMOP 中比較突出，占較大比例，故對此證型進行分析，可為臨床提供更好的指導。

2 現(xiàn)代醫(yī)學的認識

2.1 骨代謝的平衡

西醫(yī)認為，骨形成與骨吸收之間存在動態(tài)平衡，成人骨骼不斷新陳代謝，破骨細胞不斷吸收舊骨，成骨細胞不斷形成新骨，維持骨骼外形不發(fā)生變化被稱為骨重建。OP 的發(fā)病就是這種動態(tài)平衡被打破，引發(fā)骨的質(zhì)量和骨量的下降，患者多表現(xiàn)為腰背部酸痛、脊柱側(cè)彎或后凸，甚至出現(xiàn)脆性骨折。

2.2 雌激素與骨代謝

雌激素在骨代謝中起重要作用，它可作用于成骨細胞，促進其活性增強，形成新骨。破骨細胞生成的關鍵是成骨細胞產(chǎn)生核因子κB 受體活化體配體（receptor activator of nuclear factor kappa–B ligand，RANKL），其與破骨細胞前體細胞上的RANK 受體結合，激活核因子κB（nuclear factor kappa–B，NF–κβ）并促進破骨細胞分化。雌激素通過調(diào)節(jié)成骨細胞分泌的細胞因子水平影響破骨細胞的形成。雌激素還通過減少組織蛋白酶B、組織蛋白酶L 和血清抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate–resistant acid phosphatase，TRAP）的分泌，直接作用于成熟破骨細胞，阻止溶酶體酶的分泌。雌激素調(diào)節(jié)破骨細胞溶酶體酶分泌，促進破骨細胞凋亡。骨保護素（osteoprotegerin，OPG）是一種由成骨細胞分泌的細胞因子，作為RANK 競爭對手，通過與RANKL 結合來抑制破骨細胞的生成，RANKL/OPG 比值可反映骨吸收情況。研究表明，其他細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL）–1、IL–6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）等誘導RANKL 的表達，刺激破骨細胞，并抑制成骨細胞。

雌激素可通過調(diào)節(jié)其他激素水平參與骨代謝。當雌激素不足時，可減少降鈣素的分泌。降鈣素通過與破骨細胞上的受體結合，抑制破骨細胞的活動，從而減少骨吸收；其次，雌激素可降低甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）對血鈣的敏感度，間接抑制PTH 的分泌，促進骨吸收。雌激素缺乏也會影響腎上腺皮質(zhì)激素，導致骨形成延遲，腸道鈣吸收減少，鈣通過糞便和尿液流失增加。

2.3 氧化應激、鐵蓄積與骨代謝

氧化應激（oxidative stress，OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)，OS 被認為參與各種老化疾病的病理過程，其中之一即是OP。PMOP患者的活性氧（reactive oxidative species，ROS）增加與抗氧化劑的減少有關，最終增加破骨細胞的活性，加速骨質(zhì)老化。氧化應激將間充質(zhì)干細胞從成骨細胞轉(zhuǎn)化為脂肪細胞，通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶抑制成骨細胞分化，并增強破骨細胞的成熟。骨細胞凋亡也與氧化應激有關，且由于過度礦化和重塑級聯(lián)的不適當信號轉(zhuǎn)導，導致骨脆性增加。鐵超載狀態(tài)也是PMOP 的一個風險因素。在絕經(jīng)后婦女中，絕經(jīng)和雌激素缺乏減少對鐵代謝的調(diào)節(jié)，體內(nèi)鐵質(zhì)增加。鐵積累的過程會產(chǎn)生大量的ROS，從而增加成骨細胞的凋亡和破骨細胞的活性。

3 肝腎陰虛型與骨密度、骨代謝

一項2389 例絕經(jīng)后婦女骨量丟失的研究報告表明，骨量減少組肝腎陰虛型占比16.76%，骨質(zhì)疏松組肝腎陰虛型占比19.47%，嚴重骨質(zhì)疏松組肝腎陰虛型占比18.38%，各組間占比僅次于腎虛血瘀組；衛(wèi)榮等對100 例PMOP 患者分析顯示，各證型間的骨密度T 值、骨鈣素、尿Ⅰ型膠原N–末端肽交聯(lián)（urinary N–terminal telopeptide of type 1 collagen，U–NTX）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05）；邢訓顏等研究顯示，295 例PMOP 患者中，肝腎陰虛型有83 例，其平均腰椎骨密度為（0.78±0.09）cm/g，與其他證型相比，骨密度最低，且差異具有統(tǒng)計學意義（＜0.05）；魏戌等研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥腎陽虛型與肝腎陰虛型患者與未發(fā)病的正常人群比較，血清Ⅰ型原膠原N–端前肽（procollagen type 1 N–peptide，P1NP）、β 膠原降解產(chǎn)物（β–crosslaps，β–CTX）、血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清骨鈣素（osteocalcin，OST）水平更高，同時OST 可作為區(qū)別腎陽虛型與肝腎陰虛型的客觀實驗室指標。肝腎陰虛型對骨密度、骨代謝指標的變化較其他類型是否有一定的統(tǒng)計學差異目前尚未充分證明，還需要大樣本、多中心的研究。

4 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥對改善肝腎陰虛型PMOP 患者的臨床癥狀具有一定的治療作用，能有效緩解患者的腰背部不適，提高骨密度，且有較高的安全性。劉金勇等研究表明，在基礎補鈣藥物上加龜鹿補骨方治療肝腎陰虛型PMOP 患者，能有效提升腰部骨密度，改善雌激素較低水平，調(diào)節(jié)P1NP、OPG、Ⅰ型膠原交聯(lián)C 末端肽（serum C–terminal telopeptide of type 1 collagen，S–CTX，S–CTX）等骨代謝標志物、Th17細胞及調(diào)節(jié)性T 細胞（Treg）及相關因子的表達，改善臨床癥狀。吳釩等研究表明，補腎健骨湯治療此證型OP，能改善患者腰背部疼痛癥狀，提高骨密度，提升生活自理能力，預防骨折再發(fā)生的風險。曾文泓等用二至丸治療肝腎陰虛型OP，與對照組相比，各項骨代謝指標均降低，差異均具有統(tǒng)計學意義（＜0.05），認為二至丸可改善患者的臨床癥狀，提高骨密度。張明玥等認為，左歸丸拆方中補陽藥能通過調(diào)節(jié)β2AR 介導的OPG/RANKL 信號通路，抑制破骨細胞，提高去卵巢大鼠的骨密度。左歸丸中“陽中求陰”配伍特點是治療PMOP 的重大優(yōu)勢，更好地體現(xiàn)中醫(yī)理論體系。

此外，其他療法如針灸、練功等國內(nèi)外文獻相關方面報道較少。楊瑾認為，治療組在常規(guī)治療和護理基礎上予以酉時（17∶00–19∶00）督灸治療，較對照組可改善肝腎陰虛型PMOP 患者腰背部疼痛癥狀。蘭曉玉等選擇腎俞、肝俞、脾俞穴位采用耳穴貼壓和艾灸治療肝腎陰虛型PMOP 安全簡便，療效確切，認為是易被患者接受的有效防治絕經(jīng)后骨量減少癥的另一途徑。無論何種治療手段，中醫(yī)講究對“證”即證型，多是滋養(yǎng)肝腎陰，符合中醫(yī)辨證論治的治療體系，有一定的療效，這正是幾千年祖國瑰寶的魅力所在。

5 總結與展望

世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，OP 是危害老年人健康的三大疾病之一，PMOP 又是女性面臨的一個很大問題，高發(fā)病率導致生活質(zhì)量嚴重下降。近些年，國內(nèi)外學者對PMOP 做了大量的研究工作，從“RANK–RANKL– OPG”、氧化應激、鐵過載等方面探討，揭示雌激素作用下OP 的發(fā)病機制。越來越多的學者認識到，PMOP 的發(fā)病還存在其他影響因素，越來越多的研究正在深入。

盡管有文獻提出骨代謝、骨密度與各個證型有一定的相關性，但目前缺乏一定的說服性，未來的研究可對骨代謝指標與中醫(yī)證型的關系通過大樣本進行更多的、更值得信賴的探索。中醫(yī)藥治療對肝腎陰虛型PMOP 取得較好的療效，但中藥治療仍面臨很多問題，筆者認為標準化是其核心問題。盡管一個肝腎陰虛型可用多種方劑，但不同方劑的作用機制、臨床療效強度尚未知曉，缺乏對比及深入剖析，缺乏標準化治療，不同方藥的療效對比及作用機制等方面的研究可能還要有一段路程要走。