胚胎發育不良性神經上皮腫瘤伴發癲癇的影響因素研究

楊 帆 丁成赟 張星虎

1.中國康復研究中心北京博愛醫院綜合康復科，北京 100068；2.深圳市龍華區平安醫院神經內科，廣東深圳 518110；3.首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科，北京 100050

胚胎發育不良性神經上皮腫瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor，DNET）好發于兒童及青少年，1988 年由法國病理學家Daumas–Duport 等首次報道，其最常見的起病形式是癲癇發作，2016 年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經系統腫瘤分類第4 版修訂版將其歸類為神經元和混合性神經元–神經膠質起源腫瘤，屬Ⅰ級良性腫瘤，主要治療方法為手術切除，手術治療后預后較好，鮮有復發的報道。

目前世界上已有數百例關于該病的報道，但缺乏多因素分析的大樣本統計。本研究通過收集在首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科手術治療的病例，整理其病歷資料，并通過電話隨訪的方式補充資料，了解我國DNET 伴發癲癇患者的一般情況、臨床表現、輔助檢查結果、治療方案及復發情況，評估并總結與預后相關的因素，以期對該病的術前評估、治療及預后提供臨床指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2005 年12 月至2017 年12 月于首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科手術治療的80 例DNET 患者的病歷資料，并通過電話隨訪的方式補充資料。本研究經首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會批準，所有研究對象均知情同意。納入標準：①于首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科第1 次行DNET 切除并經病理檢驗證實的DNET患者，符合WHO 的標準；②患者術前至少有1 次臨床癲癇發作，符合國際抗癲癇聯盟（International league against epilepsy，ILAE）對癲癇的診斷標準。排除標準：①有原發癲癇病史；②除DNET 外其他原因引起繼發性癲癇的病史（如頭部外傷、腦卒中、顱內感染等）；③患有其他嚴重疾病，預計生存期不足1 年。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 ①一般資料：姓名、性別、年齡、聯系方式等。②病史資料：首次發病年齡、病程、癲癇發作類型、術前癲癇發作頻率、應用抗癲癇藥物史、既往史及家族史等。③輔助檢查資料：頭顱核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腦電圖（electroencephalogram，EEG）等。首次診斷時由首都醫科大學附屬北京天壇醫院或其他三級醫院影像科使用1.5T 磁共振系統對患者行頭部掃描，基本序列包括T1 加權像、T2 加權像、液體抑制反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）。腫瘤的定位和范圍通過MRI 的T2 加權像或FLAIR 來界定。

1.2.2 治療方法 所有入組患者均行手術治療，手術均由首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科醫師完成，手術均在全身麻醉下進行，術中部分應用超聲定位或對患者進行皮層腦電圖（electrocorticogram，ECoG）監測，盡可能做到腫瘤的完全切除，腫瘤擴大切除術一般是術中ECoG 出現腫瘤邊界以外的間歇期異常放電而實施。術后無患者進行化療或放療，均常規給予抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）治療。

1.3 隨訪及預后

術后隨訪由神經內科癲癇專業的醫師完成，定期電話隨訪。術后隨訪時間1～10 年。應用ILAE 制定的Engel 分級來評估術后1、2、3、5、8 年癲癇發作的情況：Ⅰ級，癲癇發作完全消失，或僅有先兆發作，應用或不應用抗癲癇藥物；Ⅱ級，癲癇發作很少（≤3 次/年）；Ⅲ級，發作次數＞3 次/年，但較術前發作減少≥75%；Ⅳ級，癲癇發作次數減少＜75%。為進一步統計分析，將術后第1 年的EngelⅠ級及Ⅱ級分為一組，代表預后較好，罕有癲癇發作，Engel Ⅲ級及Ⅳ級分為另一組，代表預后欠佳，仍有較多的癲癇發作。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 流行病學及臨床資料統計

隨訪84 例DNET 患者，其中80 例伴有癲癇發作，符合納入標準。80 例患者中，EngelⅠ～Ⅱ級71例，Engel Ⅲ～Ⅳ級9 例。入組人群的流行病學及臨床資料統計見表1。Engel 分級在病程（=0.018）及性別（=0.008）方面比較，差異有統計學意義（＜0.05）。

表1 流行病學及臨床資料統計

最常見的癲癇發作類型是復雜部分性發作（38.8%），其次為全面強直–陣攣發作（35.0%）、單純部分性發作（16.3%）、部分性發作繼發全面強直–陣攣發作（10.0%）。Engel 分級在癲癇發作類型是否使用AEDs 方面比較，差異均無統計學意義（＞0.05）。

2.2 輔助檢查及手術方式資料統計

所有患者均行頭MRI 檢查。頭部MRI 通常表現為T加權像低信號、T加權像高信號，病灶呈結節狀，邊界清楚，絕大部分患者周邊腦組織無水腫，無占位效應。少部分注藥后可見環形強化，病灶常呈多囊改變。計算機體層成像（computed tomography，CT）多表現為低密度團塊，少部分病灶為等低混合密度，部分區域可能有鈣化。圖1 所示10 歲男性患兒術前行頭MRI 檢查可見右側顳葉T加權像低信號、T加權像高信號影。

圖1 DNET 的MRI 表現

所有腫瘤均為單發。腫瘤體積為14.13（0.5，131.9）cm，所有腫瘤均位于幕上，以顳葉最多見，達43.8%（35/80），其次為額葉、頂葉，分別為35%（28/80）和25%（20/80），其中部分腫瘤累及多個腦葉。Engel 分級在腫瘤大小、側別、部位方面比較，差異無統計學意義（＞0.05）。見表2。

表2 輔助檢查及手術方式數據統計

80 例患者中，55 例進行腫瘤全切除術（69.6%），18 例進行次全切除術（22.8%），6 例進行擴大或整葉切除術（7.6%），1 例不詳。25 例患者（31.7%）在此基礎上進行皮層熱灼術，44 例患者（74.6%）術中進行ECoG。Engel 分級在是否進行皮層熱灼術或ECoG 方面差異無統計學意義，在是否采用次全切除術方面比較，差異有統計學意義（=0.025）。

2.3 術后隨訪資料

隨訪12～120 個月，平均（44.7±25.4）個月。其中80 例患者均達到1 年隨訪，EngelⅠ級65 例（81.3%），Engel Ⅱ級6 例（7.5%），Engel Ⅲ級8 例（10.0%），Engel Ⅳ級1 例（1.3%）。隨訪的80 例患者中，70 例患者術后行頭MRI 檢查，均提示無腫瘤復發。僅25 例患者術后行EEG 監測，術后EEG監測結果與預后比較，差異無統計學意義（=0.604）。

2.4 DNET 伴發癲癇預后的多因素Logistic 回歸分析

上述單因素分析結果顯示，病程（=0.018）及是否行次全切除術（=0.025）與DNET 患者術后癲癇復發具有明顯統計學相關性，將以上幾個因素進行多因素Logistic 回歸分析可以發現，病程較長及行次全切除術往往預示癲癇控制不佳。見表3。

表3 DNET 伴發癲癇預后的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

DNET 是一種較為少見的中樞神經系統腫瘤，在20 歲以下年齡組中DNET 占神經上皮組織腫瘤的比例約為1.2%。Daumas–Duport 等認為，DNET 是位于幕上皮質內的良性病變。但之后的報道發現，DNET 還可發生在基底節、腦室內及小腦半球等皮質下或幕下結構，其異常組織范圍可能超出影像學的異常范圍。從病理學上來說，DNET 表現為由神經元和神經膠質元素混雜排列，無顯著細胞學異型性，且常與皮層發育不良相關。手術切除治療是最佳方法，因該腫瘤復發率極低，且不恰當的放療或化療可能導致腫瘤復發或惡化，故一般不建議術后行放療或化療。

3.1 DNET 伴發癲癇的臨床表現

本研究共隨訪84 例DNET 患者，腫瘤均位于幕上，其中80 例（95.2%）伴有癲癇發作，說明DNET與癲癇發作密切相關，發作類型以部分性發作為主。多為成年前發病（70%）。值得一提的是，從癲癇首次發作至手術期間的病程長短與預后存在明顯相關（=0.04），與之前國內外的一些研究一致。隨訪中發現部分患者起初發病時臨床表現為部分性發作，一直未就診，幾年后病情加重，進展為全面性發作，提示如果發病后未及時就診，延誤治療可能造成術后癲癇發作不能得到良好控制。

3.2 DNET 伴發癲癇的術前評估

患者的臨床表現、輔助檢查均為術前評估的重要依據。頭部MRI 及EEG 均為術前評估的必要檢查。本研究發現，所有80 例DNET 患者的MRI 表現均為單發，所有腫瘤均位于幕上，以顳葉最多見。有學者發現，相較于非顳葉DNET 患者來說，顳葉腫瘤患者預后較好，但本研究未得出類似結論。

EEG 監測是術前評估另一項必不可少的檢查，頭部MRI 檢查有助于觀察腫瘤，EEG 則是為定位致癇灶，故術前行EEG 監測對手術評估來說意義重大。術中使用ECoG 監測并未得到更好的預后結果，可能與一些術者僅對術前癲癇發作控制不佳的患者進行術中ECoG 監測有關，因此會導致統計數據出現固有偏倚。總之，考慮到能更準確地指導術中定位，本團隊的經驗是建議使用ECoG 監測作為輔助手段來指導病灶切除范圍。

3.3 手術過程

作為DNET 患者首選的治療方案，手術治療能夠有效控制臨床癲癇發作。Chang 等研究發現，是否行次全切除術是影響預后的關鍵因素（＜0.001）。Guo 等、Ozlen 等、Zhang 等、Ranger 等在相關研究中也提出類似結論。

本研究提示，是否行次全切除術與預后具有顯著相關性，提示腫瘤全切術或擴大切除術是目前控制術后癲癇發作最有效的手術方式。建議進行ECoG監測以便發現病灶以外的致癇灶，特別是當病灶涉及功能區無法直接切除時。此外，對部分涉及功能區的病例，手術采用局部麻醉的方式，術中進行語言等功能定位，對避免損傷功能區、提高患者術后的生活質量極為有益。

近年來，國內外有多項回顧性研究提出，DNET伴發癲癇的影響因素有多種，歸納來說，腫瘤體積較大、病程較長、癲癇發作形式為全面性發作、腫瘤位于顳葉以外、術式為次全切除術往往預示預后較差。本研究經長期隨訪發現，術后1年以后癲癇仍有可能復發，但這種情況發生的概率較低。本研究通過單因素及多因素Logistic 回歸分析得出，病程及手術方式與預后存在明顯相關。

因本研究為單中心研究，入組病例數尚少，時間跨度過長，術后僅能通過電話等方式進行隨訪，存在一部分患者失訪或病歷資料不完整的情況；部分患者術前、術后未能完善EEG 等相關檢查，數據資料可能發生統計誤差或偏倚，為本研究的不足之處。

綜上所述，在大多數情況下，DNET 患者一旦確診，應盡快進行手術治療且完全切除腫瘤往往能有效控制癲癇發作，DNET 患者術后腫瘤復發的情況較為罕見。