羥氯喹聯(lián)合小劑量阿司匹林對未分化結(jié)締組織病合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的影響

李思吟，劉毅

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 620041；2.綿陽市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 綿陽 621000)

未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)是一種臨床常見的結(jié)締組織病(CTD)，以育齡期女性多見。大量研究[1-2]顯示，UCTD患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)、先兆子癇、宮內(nèi)發(fā)育遲滯、早產(chǎn)及小于胎齡兒的風(fēng)險增加。作為治療CTD的經(jīng)典基礎(chǔ)用藥，羥氯喹(HCQ)因其具有調(diào)節(jié)免疫及良好的安全性在妊娠期得到廣泛使用。另外，基于UCTD與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) +/- 抗磷脂抗體綜合征(APS)具有相似胎盤血管血栓形成的發(fā)病機(jī)制，阿司匹林目前也被廣泛應(yīng)用于CTD患者妊娠期的治療。目前已有使用HCQ聯(lián)合阿司匹林治療UCTD合并RSA臨床研究，但尚未有結(jié)局報道[3]。但在臨床中，UCTD患者可能會因用藥顧慮而拒絕藥物治療，常引起不良妊娠結(jié)局。本研究擬通過觀察UCTD合并RSA患者妊娠期使用HCQ聯(lián)合小劑量阿司匹林治療，研究其臨床癥狀的轉(zhuǎn)歸、妊娠并發(fā)癥發(fā)生率、不良妊娠結(jié)局發(fā)生率及安全性等問題。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年1月至2021年6月于綿陽市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診收治的60例妊娠期UCTD合并RSA患者作為研究對象，以妊娠結(jié)束為研究終點。診斷標(biāo)準(zhǔn)：UCTD目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上目前多采用Masco提出的定義(患者至少存在一種CTD相關(guān)的癥狀和體征，同時有自身免疫病的血清學(xué)證據(jù)，但不符合任一確定CTD的分類標(biāo)準(zhǔn))。RSA是發(fā)生3次或3次以上妊娠28周之前的妊娠丟失；但目前多數(shù)專家認(rèn)為如果已經(jīng)發(fā)生了兩次妊娠丟失就應(yīng)當(dāng)引起關(guān)注，傾向于把發(fā)生兩次及以上的流產(chǎn)即定義為RSA[4]。本研究中選擇發(fā)生兩次及以上的流產(chǎn)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者有兩次以上小于12周的流產(chǎn)史，目前處于孕早期，符合UCTD診斷；就診時至少有關(guān)節(jié)腫痛、光過敏、皮疹、雷諾現(xiàn)象、脫發(fā)、乏力、血小板減少、白細(xì)胞減少等中一項表現(xiàn)；(2)患者了解本次研究，簽署協(xié)議加入研究；(3)患者及其丈夫均無家族遺傳病史；(4)患者以及丈夫染色體正常，無染色體疾病；(5)患者可接受羥氯喹、小劑量阿司匹林藥物治療，無過敏反應(yīng)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有高血壓、冠心病、糖尿病史患者；(2)肝腎功能疾病患者；(3)甲狀腺功能異常患者；(4)妊娠不足4周或大于12周患者；(5)依從性差患者；(6)妊娠并發(fā)癥嚴(yán)重患者等。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

根據(jù)患者是否接受治療分為對照組和治療組，每組各30例。對照組患者未使用任何藥物治療；治療組患者接受HCQ 400 mg/d(上海上藥中西制藥有限公司)聯(lián)合小劑量阿司匹林100 mg/d(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)治療。研究期間因染色體異常及其他明確原因引起部分研究對象流產(chǎn)，最后完成研究者為對照組25例，治療組28例。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床癥狀緩解情況：顯著改善-患者關(guān)節(jié)腫痛、口腔潰瘍、脫發(fā)、乏力、皮疹等癥狀消失；部分改善-患者關(guān)節(jié)腫痛、口腔潰瘍、脫發(fā)、乏力、皮疹等癥狀改善；無改善-患者關(guān)節(jié)腫痛、口腔潰瘍、脫發(fā)、乏力、皮疹等癥狀未見改善。總改善率=(顯著改善+部分好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)。(2)記錄并比較兩組患者妊娠期并發(fā)癥情況，包括妊娠高血壓、羊水減少、胎膜早破、胎盤前置等。(3)觀察比較兩組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，包括孕婦流產(chǎn)率、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲滯率、早產(chǎn)率、小于胎齡兒發(fā)生率等。(4)比較兩組新生兒平均Apgar評分及體重情況。(5)記錄并比較兩組不良反應(yīng)：觀察有無皮疹、血小板減少、出血傾向等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者基線情況比較

兩組患者平均年齡、流產(chǎn)次數(shù)、就診孕周比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線情況比較

2.2 兩組患者臨床癥狀緩解情況比較

治療組總改善率為93.33%，對照組為73.33%，治療組總改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀緩解比較[n(%)]

2.3 兩組患者妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率比較

治療組妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

2.4 兩組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較

治療組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率(10.71%)低于對照組患者(36.00%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較[n(%)]

2.5 兩組新生兒Apgar評分比較

治療組新生兒平均Apgar評分高于對照組，且平均體重也高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組新生兒情況比較

2.6 藥物安全性觀察

對照組無不良反應(yīng)，治療組1例皮疹(3.33%)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.017，P=0.313)。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病原因不明，有相關(guān)研究表明，在明確原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中，有大約1/3與自身免疫有關(guān)。有學(xué)者[5]在1 210名既往無風(fēng)濕病病史的早期妊娠婦女中發(fā)現(xiàn)，相較于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等既往關(guān)注較多的結(jié)締組織病，合并UCTD的孕婦高達(dá) 2.5%，提示UCTD在育齡期女性比其他確定的結(jié)締組織病更為常見。

HCQ具有抗炎調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、保護(hù)血管內(nèi)皮、預(yù)防血栓的作用，且具有較好的藥物穩(wěn)定性及安全性[6-7]，在有CTD基礎(chǔ)的育齡期女性中得到廣泛的使用，也得到了各大指南的推薦。HCQ可通過抑制花生四烯酸途徑、巨噬細(xì)胞以及T細(xì)胞的炎癥途徑協(xié)助Th2系統(tǒng)占據(jù)優(yōu)勢的正常妊娠免疫環(huán)境，還可以通過花生四烯酸途徑抑制血小板聚集，改善動脈壁彈性，減少血流阻力；激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶5，直接保護(hù)血管內(nèi)皮[8-9]。也有臨床研究[10]顯示，HCQ能夠延遲SLE的發(fā)作，并且降低妊娠期SLE患者疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險。另有病例對照研究[11]表明，在攜帶抗SSA和SSB抗體的SLE母親中，懷孕期間使用HCQ可能會降低胎兒發(fā)生先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險。但需要注意的是，羥氯喹起效較慢，需用藥2～3個月才有所作用，因而很多專家認(rèn)為CTD患者在使用羥氯喹2～3個月后懷孕更為安全。盡管如此，但由于大多數(shù)的UCTD本身僅有輕微的臨床癥狀或輕度的血常規(guī)異常，且目前并未在備孕期常規(guī)開展關(guān)于CTD的篩查，使得很難在第一時間發(fā)現(xiàn)CTD的存在并予以及時的干預(yù)。

阿司匹林同時具有抗炎及抗栓的作用,可通過環(huán)氧化酶2的乙酰化誘導(dǎo)花生四烯酸觸發(fā)脂蛋白(ATL)的產(chǎn)生，ATL可抗炎并起抗氧化劑和免疫調(diào)節(jié)劑的作用,并可抑制血栓素A2的合成進(jìn)而阻止血小板聚集、發(fā)揮抗血栓的作用[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期UCTD合并RSA患者血液具有明顯高凝現(xiàn)象，若不及時控制容易引發(fā)血栓，危及患者及胎兒安全。多項研究[13-14]指出小劑量阿司匹林(75～100 mg/d)對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者具有較好臨床效果，可抑制妊娠期UCTD合并RSA患者血流高凝狀態(tài)，較好為胚胎組織提供血氧供應(yīng)，保證胎兒安全，降低流產(chǎn)風(fēng)險。

在本次研究中，治療組臨床癥狀的總改善率高于對照組，但大部分對照組患者的臨床癥狀即使沒有用藥也可自行緩解。有文獻(xiàn)[15]報道，妊娠可致約1/4的UCTD病情復(fù)發(fā)。另外，隨著孕周的增加，UCTD轉(zhuǎn)化為其他明確的結(jié)締組織病類型如SLE、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等的發(fā)病風(fēng)險也會有所增加。而本次研究中的患者臨床癥狀大多能改善，考慮與入組患者癥狀較輕、樣本量較小有關(guān)。此外，UCTD患者在妊娠過程中也有可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如血小板進(jìn)行性減少、血管炎、肌炎、間質(zhì)性肺炎等。在本次研究中，兩組患者各有1例出現(xiàn)血小板減少，但均在孕晚期出現(xiàn)，且血小板未低于70×109/L，未作特殊處理。妊娠期并發(fā)癥主要涉及妊娠高血壓、胎盤前置、胎膜早破和羊水減少，治療組并發(fā)癥的發(fā)生率(7.14%)低于對照組患者(32.00%)，且治療組的妊娠高血壓發(fā)生在35周后，對照組的妊娠高血壓發(fā)生在30周之前，既往文獻(xiàn)[16]提示小劑量的阿司匹林可能會使患者預(yù)防妊娠高血壓受益。可見羥氯喹聯(lián)合小劑量阿司匹林可降低UCTD合并RSA患者并發(fā)癥發(fā)生率，更好保證產(chǎn)婦安全。

在妊娠結(jié)局方面，一項以UCTD孕婦的為研究對象的病例對照研究[17]顯示，UCTD患者發(fā)生RSA約占9.5%，而正常對照組的發(fā)生率為1.2%(P<0.05)。因本病流產(chǎn)的患者治療組1例，對照組3例，對照組的流產(chǎn)率為10%，與文獻(xiàn)結(jié)果類似，提示RSA可能是UCTD患者一個常見且重要的臨床表現(xiàn)。既往文獻(xiàn)[18]中提示單獨使用HCQ的CTD患者與未使用的患者相比，妊娠結(jié)局并沒有明顯差異，但在本組研究在使用HCQ的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用了阿司匹林，對照組不良妊娠發(fā)生率為36.00%，治療組為10.71%，治療組的妊娠結(jié)局優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組新生兒平均Apgar評分高于對照組，且平均體重也高于對照組(P<0.05)，可能提示HCQ聯(lián)合阿司匹林可以更好的改善RSA合并UCTD患者的妊娠結(jié)局。整個研究中觀察組只有1例患者服用后出現(xiàn)皮疹，停用HCQ后皮疹消失，提示HCQ聯(lián)合阿司匹林具有較為良好的安全性。

綜上所述，HCQ聯(lián)合小劑量阿司匹林可較好改善UCTD合并RSA患者的臨床癥狀轉(zhuǎn)歸，妊娠并發(fā)癥以及不良妊娠結(jié)局，且具有較好的安全性，值得臨床推廣。但本研究樣本數(shù)量較小，具有一定局限性，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本含量進(jìn)行研究，以提升研究數(shù)據(jù)可靠性。