兒童急性淋巴細(xì)胞白血病長期化療后生存質(zhì)量評估*

趙迎春 劉海港

急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤[1]，約占所有兒童腫瘤的1/4[2]。其發(fā)病率峰值發(fā)生在1～4 歲年齡段。隨著疾病風(fēng)險分層和化療方案的持續(xù)改進，ALL 患者的預(yù)后明顯改善，特別是1～14 歲兒童改善顯著[3]。部分國家ALL 患者5 年總生存率接近或超過90%。但許多用于治療的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物會影響患者的身體和精神狀態(tài)，如長春新堿、甲氨蝶呤和地塞米松均為治療方案中的重要組成部分，其分別與周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)認(rèn)知缺陷以及情緒和行為問題增加有關(guān)[4-5]。多種化療藥物的使用、頻繁的住院、與診斷和治療相關(guān)的侵入操作帶來的痛苦和對潛在復(fù)發(fā)的可能均會影響患兒的生存質(zhì)量，也同時影響照顧患兒的父母或其他監(jiān)護人[6]。ALL 患兒家庭比其他健康兒童家庭承受更多的創(chuàng)傷后應(yīng)激癥狀，給家庭和社會造成重大負(fù)擔(dān)。所以，評估ALL 患兒經(jīng)長期化療后與健康相關(guān)的生存質(zhì)量（health-related quality of life，HRQL）已經(jīng)成為衡量ALL 治療成功與否的重要指標(biāo)[7]。

HRQL 的正式定義為疾病或其治療對個體平?；蚱谕能|體、情緒及社會幸福感的影響程度[8]。該定義納入了生存質(zhì)量中的兩項要素：主觀性和多維性。多維性包括生理功能、情感功能、社會功能、認(rèn)知功能和角色功能等方面。其描述的是在一定的文化領(lǐng)域內(nèi)，個人對疾病影響其健康、功能、福祉、獨立能力和個人信仰的觀點[9]。兒童HRQL 的評估相對復(fù)雜，因為該年齡段處于生長發(fā)育期，生理和心理均隨年齡不斷變化，此外生長環(huán)境[10]、社會狀態(tài)也會影響其HRQL。盡管年齡≥7 歲患兒已能充分描述自己的HRQL[11]，但許多研究由患兒照料者或醫(yī)護人員代為填寫報告[12-13]。國內(nèi)有關(guān)ALL 患兒生存質(zhì)量的研究較少[14]，且一般是圍繞正在治療的患兒。本研究旨在以其同胞和健康兒童作為雙對照組，評估ALL 患兒的HRQL。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

分析2013 年1 月至2019 年6 月根據(jù)血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、融合基因和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查等在南通大學(xué)附屬醫(yī)院確診為ALL 的108 例患兒，其中男性66 例、女性42 例。按照按照中國兒童白血病協(xié)作組（Chinese Children Leukemia Group，CCLG）-ALL-2008 或中國兒童癌癥協(xié)作組（Chinese Children Cancer Group，CCCG）-ALL-2015 方案規(guī)范治療，后隨診于南通大學(xué)附屬醫(yī)院。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）化療周期結(jié)束1 年以上，處于完全緩解期，至調(diào)查日無復(fù)發(fā)者；2）年齡7～18 歲；3）排除21-三體綜合征、代謝障礙和免疫缺陷等基礎(chǔ)疾病。

1.2 方法

1.2.1 社會統(tǒng)計學(xué)調(diào)查 自行設(shè)計調(diào)查表，收集資料包括姓名，填表時年齡，化療結(jié)束時間，主要照料者身份、年齡，家庭常居人口，有無同胞，同胞性別年齡等。

1.2.2 HRQL 評估 采用自設(shè)調(diào)查表和中文版兒童生存質(zhì)量普適性核心量表（PedsQL 4.0）收集數(shù)據(jù)。該量表適用于健康以及其他急、慢性疾病患兒[14]。

每個條目均是詢問最近1 個月內(nèi)某一事情發(fā)生的頻率。每個條目的回答選項采用李克特（Likert）5級計分法（0～4 級），再相應(yīng)轉(zhuǎn)化為0～100 分。各模塊分?jǐn)?shù)為下屬各條目所得分?jǐn)?shù)平均值，總表的分?jǐn)?shù)為各條目分?jǐn)?shù)的平均值?？偡趾透鞣矫娴姆?jǐn)?shù)為0～100 分，分值越高，提示HRQL 越好。

1.2.3 性格評估 使用生活取向量表修訂版（LOT-R）對患兒進行評估。該量表是評估廣義的樂觀與悲觀的個體差異的調(diào)查問卷，共10 項條目，包括樂觀和悲觀2 個維度，采用1（非常不符合）～5（非常符合）點計分，得分越高代表個體的樂觀或悲觀水平越高。

1.2.4 調(diào)查方法 調(diào)查人員包括6 位兒童保健醫(yī)生、血液科醫(yī)生、心理醫(yī)生、實習(xí)研究生、臨床藥師在內(nèi)，均經(jīng)過專門培訓(xùn)的專業(yè)人員組成。受測試人群在填寫評估表前均由主要照料者代理簽署患者知情同意書。主要照料者和患兒經(jīng)調(diào)查人員指導(dǎo)，單獨填寫評估量表。入組患兒有同胞，且年齡7～18 歲，同意參加研究者，在調(diào)查人員的解釋和指導(dǎo)下，填寫一份關(guān)于自己的評估量表。健康兒童組為當(dāng)?shù)啬承W(xué)、初中、高中學(xué)校每一年級隨機抽取一個班級后產(chǎn)生的所有學(xué)生，排除年齡＜7 歲和年齡＞18 歲以上人群。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。不同組間得分比較采用t檢驗，確定影響因素使用單因素方差分析，影響因素對HRQL 分析采用Spearman 相關(guān)性分析。相關(guān)性強度標(biāo)準(zhǔn)：1＞|γ|≥0.8 時，表示顯著性相關(guān)；0.8＞|γ|≥0.6 時，表示強相關(guān)；0.6＞|γ|≥0.4 時，表示中等強度相關(guān)；0.4＞|γ|≥0.2 時，表示弱相關(guān)；0.2＞|γ|＞0，表示極弱相關(guān)或無相關(guān)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本特征

本研究共納入108 例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的ALL 患兒，基本特征見表1，2。其中男性（66 例）多于女性（42 例），62 例（57%）的患兒來自農(nóng)村。64 例（59%）患兒有同胞，多數(shù)患兒家庭常住人口≥4 人（71 例），包括祖父母等其他親人。6 例同胞因為個人原因拒絕參加調(diào)查，參加調(diào)查研究者共58 例，每對同胞年齡差范圍為1.9～9.1 歲。94 例（87%）的患兒父母婚姻狀態(tài)已婚，81 例（75%）主要由母親照料。108 例主要照料者均同意參與填寫代理評估問卷，父親、母親、其他人員填寫者分別為24、81、3 例。59 例（55%）的日常照料者接受過大專以上的文化教育。患兒初診年齡為（4.23±2.37）歲，59 例（55%）確診時年齡≤5 歲。填表時的平均年齡為（9.56±2.43）歲，其中68 例（62%）處于7～13 歲年齡段，97%患兒接受過正規(guī)教育，平均時間為（3.23±3.56）年。59 例（54%）患兒按低危組進行化療，僅6 例（6%）治療時被分至高危組。健康兒童組共發(fā)出HRQL 評估量表786 份，回收777 份，回收率為98.9%

表1 108 例ALL 患兒的社會學(xué)基本特征

2.2 PedsQL 4.0 評估量表得分情況

PedsQL 4.0 問卷調(diào)查結(jié)果見表3。

ALL 患兒學(xué)校功能得分最高（71.52±20.71）分，其次是社會功能（69.02±14.08）分，得分最低的是情感功能模塊（65.97±12.73）分，總表得分為（68.19±15.59）分。主要照料者代理評估問卷顯示，得分最低的依次是情感功能模塊（58.56±18.00）分和生理功能模塊（60.07±17.07）分。主要照料者代理評估問卷得分低于ALL 患兒自評得分，兩組有顯著性差異（P＜0.05），同胞組自評得分及健康兒童組自評得分顯著高于ALL 患兒自評得分（P＜0.01）。同胞組得分與健康兒童組無顯著性差異（P＞0.05）。

2.3 各變量與PedsQL 4.0 評估量表各模塊得分相關(guān)性分析

各變量對HRQL 的影響單因素分析結(jié)果顯示，家庭教育方式、性格類型、化療結(jié)束后時間、確診時危險分級、填表時年齡對ALL 患兒HRQL 各模塊或總分有影響（P＜0.05，表4）。ALL 患兒的悲觀性格對所有PedsQL 領(lǐng)域的HRQL 的影響均差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，呈中等強度的負(fù)相關(guān)（生理功能：γ=-0.412，P＜0.05；情感模塊：γ=-0.526，P＜0.05；社會模塊：γ=-0.483，P＜0.05；學(xué)校功能：γ=-0.401，P＜0.05）。隨著ALL 患兒結(jié)束治療后時間的延長，量表各模塊及總分增加，呈弱至中等強度的相關(guān)性（生理功能γ=0.463，P＜0.05；情感模塊：γ=0.491，P＜0.05；社會模塊：γ=0.373，P＜0.05；學(xué)校功能：γ=0.335，P＜0.05）。年齡較大的ALL 患兒在生理和學(xué)校功能模塊以及總分上稍高，且有弱至中等強度相關(guān)(生理功能：γ=0.305，P＜0.05；學(xué)校功能：γ=0.455，P＜0.05)。ALL 患兒化療時的危險分級會影響情感模塊，呈弱負(fù)相關(guān)（γ=-0.256，P＜0.05）。

表2 108 例ALL 患兒的臨床基本特征

表3 ALL 患兒、同胞、主要照料者、健康兒童各組評估量表的得分

表4 ALL 患兒PedsQL 4.0 量表得分與有關(guān)變量Spearman 相關(guān)性分析

3 討論

3.1 HRQL 得分情況分析

國內(nèi)有關(guān)兒童腫瘤HRQL 的研究較少[15]，且研究對象并非完全針對ALL 患兒。國外相關(guān)研究較多，但是結(jié)論不一致[16-17]。一項綜述納入31 項研究[17]，其中13 項研究發(fā)現(xiàn)ALL 患兒的HRQL 分?jǐn)?shù)低于健康對照組，8 項無顯著性差異。本研究發(fā)現(xiàn)ALL 患兒HRQL 低于健康兒童，且具有顯著性差異。ALL 患兒自身報告分?jǐn)?shù)普遍低于父母代理報告，且年齡越大不一致性越明顯。尤其在被認(rèn)為更主觀的社會和情感領(lǐng)域，也與國外研究[18-19]結(jié)果相同，造成該差異的原因可能是兒童的特殊性?；純荷形闯赡辏闹遣怀墒?，對疾病的認(rèn)識不足。另一方面，作為家庭中心，在傳統(tǒng)文化背景下父母對再次復(fù)發(fā)的恐懼和疾病的遲發(fā)反應(yīng)的擔(dān)憂更甚于患兒本身。隨著年齡增加，患兒進入青春期，思想逐漸獨立，而與父母溝通減少，從而造成不一致性更加明顯。

3.2 相關(guān)影響因素

3.2.1 臨床因素對HRQL 的影響 多項研究[16，20]與本研究得出同樣結(jié)果，ALL 患兒的HRQL 與性別、居住環(huán)境、家庭常居人口、日常照料者身份、父母年齡和文化水平等社會人口因素?zé)o相關(guān)性。臨床相關(guān)變量對ALL 患兒HRQL 影響較小或結(jié)論不一致[17，20]。化療結(jié)束后時間是中度相關(guān)因素，與其他研究[21]結(jié)果類似。本研究發(fā)現(xiàn)隨著化療結(jié)束后時間的延長，患兒各模塊分?jǐn)?shù)均逐漸提高，1～3 年組得分明顯低于3～5年組和＞5 年組。可能是因為隨著生存時間增加，家庭成員及患兒思想放松，對疾病擔(dān)憂減少。尤其年齡較大者對治療期間不良反應(yīng)記憶深刻，這些短暫的負(fù)面因素隨著時間越長會逐漸消失。填表時的年齡與生理模塊和學(xué)校模塊有弱至中度相關(guān)性。填表時年齡越大的患兒，因為免疫系統(tǒng)逐漸成熟并接近成人，生病概率降低，因病影響學(xué)校功能的時間減少，造成生理和學(xué)校功能得分高于填表時年齡小的患兒。臨床治療相關(guān)變量對ALL 患兒HRQL 影響不大或者結(jié)論不一致[17，20]。本研究調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，確診時危險分級與后期患兒HRQL 的情感模塊呈弱的負(fù)相關(guān)。原因可能是危險分級高的患兒，化療強度大，治療時發(fā)生感染或者營養(yǎng)不良等風(fēng)險高。這部分患兒后來也會更容易過分擔(dān)憂自己的身體狀況，影響情感功能。

3.2.2 社會因素對HRQL 的影響 悲觀型性格特點與患兒各模塊得分呈中度負(fù)相關(guān)。分析原因為悲觀、抑郁等心理學(xué)特征會影響個體樣本回答問題的整體“基調(diào)”，該類人群容易將壞的結(jié)局套用在自己身上，若生理或心理稍有不適，可能會被無限放大，造成HRQL 低于樂觀型人格組。本研究還發(fā)現(xiàn)父母的嚴(yán)厲式教育方式也會影響患兒部分模塊。該因素與社會和情感模塊有弱至中等強度的相關(guān)。這可能因為嚴(yán)厲式教育環(huán)境下會使天性敏感的患兒產(chǎn)生自卑和自我懷疑等消極心理活動，從而影響社交和情感模塊。此類型因素通常視為恒定的基礎(chǔ)變量，一般在縱向變化評分中用作自身對照。研究發(fā)現(xiàn)[22-23]，ALL 患兒的HRQL較差與抑郁、焦慮、失眠等有很強的相關(guān)性。基于此，本研究認(rèn)為在患兒就診期間，責(zé)任護士或醫(yī)生可利用簡易調(diào)查工具尋找問題跡象，并持續(xù)隨訪，必要時心理咨詢師介入幫助患兒在社會心理學(xué)方面獲益。需要讓患兒清楚，嚴(yán)重和危及生命的疾病也可通過情緒和精神的成長、與親友關(guān)系更緊密以及內(nèi)在力量的提升導(dǎo)致積極結(jié)局[24]。

綜上所述，ALL 患兒會因為前期疾病的影響，致使HRQL 低于健康兒童組和同胞組。在影響ALL 患兒的HRQL 因素中，個人和社會因素較重要，但臨床因素也須加以考慮。擁有積極的態(tài)度、健康的生存方式、尋求他人的支持和幫助可以提高生存期間的HRQL。但是本研究有一定的局限性，為單中心研究，樣本數(shù)少，可能對某些研究結(jié)果有待進一步考證。